纠正异常血脂减少或避免糖尿病慢性并发症

糖尿病患者往往合并血脂代谢异常,尤其是血糖控制不佳的2型糖尿病患者更明显。异常的血脂谱主要是血清TG及富含甘油三酯的脂蛋白(VLDL-TG)和sLDL升高,有时CM也升高;TC、LDL-C、Apo-B、Apo-E、Apo-C可正常或有轻至中度升高;HDL-C、Apo-A和Apo-C/Apo-C、Apo-C/Apo-C的比值降低,LP(a)的浓度也有改变。

血脂异常是糖尿病患者发生动脉粥样硬化性疾病的重要脂类危险因素。UKPDS总结了2型糖尿病首发冠心病危险因素,纳入了研究开始时无冠状动脉疾病的2693例2型糖尿病患者,平均年龄为25~65岁,随访中位数8年。其中发生冠状动脉疾病的280例(10. 4%),非致死性或致死性心肌梗死192例(7. 1%)。经逐步选择(经年龄、性别调整后)进行影响因素的排序,无论是冠状动脉疾病或心肌梗死,血浆LDL-C升高(P<0. 0001)的影响因子最大,其次分别是血浆HDLC(P=0. 0001)、舒张压(P=0. 0074)、HbA1c (P=0. 0065)和吸烟(P=0. 025)。危险因素对冠心病危险性的预测是血浆LDL-C每升高1mmol/L (40mg/dl)发生CHD危险性增加57%,而每下降1mmol/L发生CHD的危险性可下降36%;HDL-C每升高0. 1mmol/L(4mg/dl),发生CHD的危险性可降低15%;收缩压每增加10mmHg,发生CHD的危险性增加15%;HbA1c每升高1%,发生CHD的危险性增加11%。由此可见,血脂异常对糖尿病患者大血管并发症的发生起到非常重要的作用。

糖尿病患者合并血脂代谢异常易产生大血管病变的可能机制有以下几方面:

一、糖尿病患者长期处于高血糖状态时LDL被糖化后,通过亲和机制使巨噬细胞摄取结构改变了的LDL增多,造成这些细胞内胆固醇堆积形成泡沫细胞,再加上胶原组织被糖化的产物能捕捉更多的LDL,加速脂质沉积于动脉血管壁上而促使动脉粥样硬化性病变的发生和发展。

二、糖尿病患者的高血糖和血浆TG浓度升高,使单核细胞释放出大量的自由基,且蛋白质的糖化中间产物也可释放自由基。此时血液中自由基浓度增多使脂质的过氧化作用增强,可以产生一系列的变化:①LDL的过氧化不易被LDL受体识别,使LDL受体通道的代谢受阻;②过氧化脂质可增强单核细胞的趋化性,使巨噬细胞摄取氧化LDL作用增强,造成脂质在细胞内堆积形成泡沫细胞;③脂质和LDL的过氧化又可直接影响血小板功能,使血小板易于黏附于受损的血管内皮细胞并释放出生长因子而刺激血管内皮细胞及平滑肌增殖,引发动脉粥样硬化过程的加速;④过氧化脂质还可影响前列环素和凝血因子的活性,促使血栓形成。

三、血清HDL-C的降低和LP(a)的改变,也都是动脉粥样硬化形成过程的重要脂类危险因素。

四、糖尿病患者空腹及餐后血浆TG升高,使LDL-TG增多,造成小而密的LDL(sLDL)占优势也是产生动脉粥样硬化的一个非常重要的因素。sLDL有更强的致动脉粥样硬化作用,这是因为:①血浆中sLDL颗粒中的APO-B等结构改变,不易被LDL受体识别,与LDL受体的亲和力降低,使sLDL从血浆中清除的速率减慢,在血液循环中滞留时间延长,可使sLDL有更多的机会进入动脉壁。②由于sLDL颗粒中的唾液酸含量较低,所带负电荷较少,表面极性成分减低,使其与动脉壁内膜的蛋白多糖亲和力增强,其结合能力与sLDL的浓度成正比。sLDL的这种特性可促使其容易黏附于血管壁上,在动脉壁潴留,进而易于进入血管内皮细胞,导致胆固醇沉积,形成动脉粥样硬化斑块。③sLDL颗粒较小,易于透过动脉壁的内皮细胞进入内皮下间隙,沉积于该处而产生粥样硬化的斑块。④sLDL通过非受体途径的清除增加。使其通过清道夫受体被巨噬细胞摄取、脂类的堆积而转变成泡沫细胞,沉积于动脉内膜下,形成动脉粥样硬化斑块。⑤sLDL可抑制血管内皮细胞通过NO调控血管张力的作用加大,促进内皮细胞合成血栓烷的作用,从而导致血管收缩、血液黏稠度增加和血栓形成,管腔变小。

由此可见,血浆sLDL水平与糖尿病尤其是2型糖尿病患者大血管病变呈正相关。

血浆中富含甘油三酯的脂蛋白水平与sLDL浓度呈正相关。有研究表明,当血浆TG水平大于1. 5mmol/L(132mg/dl)时,sLDL浓度迅速上升。血浆中HDL合成代谢的原料之一是来源于血浆中富含甘油三酯的脂蛋白-VLDL和CM在LPL作用下被水解后的产物,当这些产物减少时HDL-C的合成代谢减低,血浆中HDL-C浓度下降。因此,血浆中HDL的浓度与富含甘油三酯的脂蛋白的水平呈负相关。由此可见,血浆中的富含甘油三酯的脂蛋白、sLDL和HDL常常同时存在,代谢上紧密相连、相互影响,其中富含甘油三酯的脂蛋白在这三者的代谢中起主导作用。当血浆中富含甘油三酯的脂蛋白浓度升高、HDL浓度降低以及sLDL浓度增多被称为致粥样硬化性脂蛋白表型(atherogenic lipoprotein phenotype,ALP)。未控制好的糖尿病患者正是具备这种致动脉粥样硬化的高度危险的脂类代谢紊乱综合征。

通过多项临床干预试验也可见经过长期的血脂干预,可明显降低糖尿病患者大血管并发症或合并症的发生或进展。协作阿托伐他汀糖尿病研究(CARDS)是选择2838例40~75岁的2型糖尿病患者,并至少具有高血压、视网膜病变、蛋白尿或吸烟之一的危险因素存在,血浆LDL-C<4. 14mmol/L(140mg/dl),TG<6. 78mmol/L(600mg/ dl),随机、双盲分为二组,分别给予阿托伐他汀10mg/d或安慰剂随访4年。研究结果显示,重要终点事件下降37%,卒中减少48%,总死亡率减少27%。糖尿病粥样硬化干预试验(DAIS)是选择418例糖尿病患者伴轻度血脂异常,试验前经冠状动脉造影至少有一支病变;随机分组分别给予非诺贝特或安慰剂治疗随访3年。结果造影复查,治疗组冠状动脉病变发展比对照组减少42%,管腔缩小程度减少40%。辛伐他汀生存研究亚组分析(4S)“应用辛伐他汀降低胆固醇可改善糖尿病伴有冠心病患者的预后状况”的总结结果可见,在有冠心病(心肌梗死或心绞痛病史)伴糖尿病患者给予辛伐他汀(每日20~40mg)治疗5. 4年后,降低血浆TC后使伴有冠心病的糖尿病患者其主要冠心病事件和其他动脉粥样硬化事件的危险性分别降低55%和37%,死亡率降低43%。其结论是辛伐他汀治疗降低胆固醇后,伴有冠心病的糖尿病患者其预后明显改善。由于糖尿病患者具有较高的冠心病事件复发及其他动脉硬化事件的绝对危险性,故可以认为降低胆固醇带来的绝对临床受益度明显高于非糖尿病的冠心病患者。Helsinki心脏研究亚组分析,是一项随机、对照为期5年的冠心病一级临床试验研究,用吉非贝齐调节异常血脂后,其显示了对糖尿病患者有益的治疗效果,主要冠心病事件(包括冠心病死亡或非致死性心肌梗死)的发生率(3. 4%)明显低于对照组(10. 5%)。

糖尿病合并血脂代谢异常的划分标准、控制达标的标准及其治疗详见“糖尿病与血脂代谢异常”栏目。

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