2型糖尿病与非酒精性脂肪性肝病

脂肪肝是一种以肝小叶肝细胞弥漫性脂肪变性为主的临床病理综合征。根据起病方式及病程,可分为急性及慢性脂肪肝。前者多为小泡性脂肪肝,后者则为大泡性或以大泡性为主的混合性脂肪肝,通常所述脂肪肝主要指慢性脂肪肝;从病理上可分为单纯性脂肪肝(肝细胞脂肪浸润)、脂肪性肝炎(脂肪肝合并炎症、坏死或纤维化)(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)和脂肪性肝硬化三种类型;临床上则分为酒精性和非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)两大类,二者病理特点相似。NAFLD是指除酒精和其他明确的肝损害因素如肝炎病毒、Wilson病、妊娠、Reye综合征等以外,其他原因导致的脂肪肝。NAFLD 在2型糖尿病患者中发病率高达50%,在糖尿病合并肥胖的人群中接近100%。其中约半数患者为脂肪性肝炎。NAFLD虽然病因不清,但与肥胖、糖尿病、高脂血症关系密切,是胰岛素抵抗综合征(代谢综合征)的组成部分,胰岛素抵抗(IR)是现在已知的在NAFLD发病中最重要的一个环节。胰岛素抵抗、口服葡萄糖耐量试验后胰岛素平均水平、甘油三酯增高是脂肪肝形成的独立危险因素。

病理学改变

脂肪肝的病理学特点:过量的脂肪沉积于肝细胞内伴或不伴有炎症、气球样变、坏死、纤维化或肝硬化。根据肝脏脂肪含量占肝湿重的比率或肝活检组织病理切片脂肪染色镜检,将脂肪肝分为轻度(脂肪含量5%~10%或每单位面积有1/3~2/3的肝细胞脂肪变性)、中度(脂肪含量10%~25%或2/3以上的肝细胞脂肪变性)和重度(脂肪含量25%以上或几乎所有的肝细胞均发生脂肪变性)三型。组织学上依据脂液囊泡的大小,分为小泡性和大泡性,小泡性脂肪肝的肝细胞内布满直径3~5pm的细小脂滴,肝细胞核无移位,肝小叶结构正常;大泡性脂肪肝的脂滴直径常>2pm,由于脂滴的挤压,肝细胞核移位,常可见细胞的增大。糖尿病相关的脂肪肝多为大泡性脂肪变性。当单纯的脂肪肝进一步发展,可以出现炎症,表现为中性粒细胞、单核细胞在小叶内的浸润,不伴有门脉或门脉周围的炎症反应,纤维化常常于窦周开始,逐渐转变为肝硬化。有报道约10%~19%的脂肪肝患者有不同程度的肝硬化。

发病机制

现今虽然有很多关于NAFLD发病机制的理论,但还都停留在假说阶段。目前占主导地位的观点是Day提出的“二次打击假说”:大多数情况下,由于肥胖或糖尿病等其他因素导致体内胰岛素过多,引发胰岛素抵抗作为首次打击,致肝细胞内甘油三酯(TG)沉积引起肝脏脂肪变性;这时增多的氧化代谢产物引发了氧化应激作为二次打击,使脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死甚至纤维化。2型糖尿病患者均有不同程度的胰岛素抵抗,TG升高和糖原合成异常,造成肝内TG过度沉积,高血糖、血脂代谢异常合并的脂质过氧化是糖尿病状态下氧化应激的主要来源。有些患者仅仅是单纯的脂肪变性,而有些患者却会发展为脂肪性肝炎和进行性肝脏疾病,这可能与身体脂肪的分布、抗氧化系统不同、每个人的遗传背景不同等因素有关。

胰岛素抵抗(IR)

2型糖尿病伴或不伴肥胖的患者,常有游离脂肪酸(FFA)浓度的增高。正常情况下,肝内FFA有两种来源:一是血浆FFA来源,其中皮下脂肪分解形成的FFA通过肝动脉进入肝脏,小肠吸收的FFA通过门静脉进入肝脏;二是肝内脂肪酸合成途径,其中胰岛素及葡萄糖起调节促进作用。肝内FFA的代谢去路也有两条途径,一是在线粒体内氧化生成ATP,二是通过酰化作用形成TG。TG部分储存在肝细胞内,部分转为VLDL运输出肝脏。

在2型糖尿病患者,由于存在胰岛素抵抗,可减弱胰岛素对脂肪代谢的调节作用,使激素敏感性脂肪酶活性增加,外周脂肪组织中TG分解形成FFA增多,过多的血浆FFA进入肝脏;同时IR引起的高胰岛素血症促使脂肪酸在体内合成增加,从而使肝脏生成FFA增多。在合成增加的同时其中间产物丙二酰CoA生成增多,丙二酰CoA通过抑制肉毒碱棕榈酰转移酶(CTP-1),阻止FFA进入线粒体,从而减少FFA氧化,肝脏内过多的FFA转向合成TG,与此同时,甘油三酰转移蛋白(MTP)活性降低和ApoB的合成和分泌减少使TG组装入VLDL输出肝脏受损。综合这些因素,胰岛素抵抗有利于TG在肝脏内沉积,形成肝脂肪变性。脂肪在肝内沉积后可以减少胰岛素的清除并抑制胰岛素的信号转导,反过来又加重胰岛素抵抗,形成恶性循环。

氧化应激与脂质过氧化

在生理情况下,葡萄糖通过糖酵解途径,FFA通过A氧化途径,最后都进入三羧酸循环产生电子供体NADH和FADH2,NADH和FADH2中的H通过呼吸链最后与氧结合形成水,而它们的电子能量一部分用于合成ATP,一部分通过解耦联蛋白(UCP)产生热能。当NADH和FADH2过多时,呼吸链在辅酶Q处把电子传给氧,产生氧自由基,形成活性氧簇(ROS)。

线粒体中FFAp氧化是糖尿病时ROS的重要来源。糖尿病患者FFA过负荷,ROS生成增加。ROS可在细胞内攻击多不饱和脂肪酸引起脂质过氧化反应,过氧化脂质释放丙二醛(malond-ialdehyde,MDA)和4-羟基乙酸(4-hydroxynoneal,HNE)。ROS半衰期短、作用局限,而脂质过氧化产物则半衰期长,可到达细胞内和细胞外较远的目标,放大了氧化应激的效应。

线粒体膜含有磷脂,可发生脂质过氧化反应,因此,线粒体既是ROS形成的主要部位,也是ROS打击的首要靶点,脂质过氧化产物既能改变线粒体DNA,也能与线粒体蛋白反应,抑制氧化呼吸链上的电子传递,阻碍ATP合成,进一步增加细胞的氧化应激;此外,脂质过氧化能诱导线粒体膜上的线粒体通透性转换孔的开放,引起线粒体跨膜电位的丧失,最终导致线粒体肿胀、破裂。

ROS和脂质过氧化产物会引起氧化应激,造成ATP和NAD耗竭;同时,脂质过氧化还可以抑制抗氧化系统的保护作用,耗竭还原型谷胱甘肽,ROS和脂质过氧化产物能通过共价键与DNA蛋白结合,这些经修饰的蛋白质可以起免疫反应和导致免疫性肝炎。MDA和HNE还能通过星状细胞增加胶原蛋白的合成,而导致肝纤维化;HNE有中性粒细胞的趋化功能,诱导炎症反应,使内源性ROS增多、毒性增强;氧化应激的另一结果是NF-κB活化启动,诱导肝细胞膜表面Fas配体表达增加。表达FAS的肝细胞与配体结合或诱导了肝细胞的凋亡。ROS还可通过多种细胞因子的释放来介导肝脏病变,因此氧化应激是引起NASH和脂肪性肝硬化重要的发病机制。

高血糖通过三羧酸循环形成的NADH和FADH2,又通过线粒体氧化产生更多ROS,ROS一方面本身可以损伤肝脏,另一方面又通过激活多元醇、AGE,PKC、己糖胺等损伤途径进一步加重由于胰岛素抵抗造成的脂肪肝。

同时一些细胞因子(如肿瘤坏死因TNF-α、脂联素、瘦素)通过影响胰岛素抵抗、炎症反应以及纤维化,参与脂肪肝的形成和发展。

2型糖尿病患者脂肪肝与肥胖程度相关,肥胖者脂肪组织量多,即使血中胰岛素浓度足够,甚至有高胰岛素血症,也因脂肪细胞胰岛素受体量减少或敏感性下降,脂肪动员增多,血中脂肪酸向肝内转运也增多。肥胖者往往还因高热量进食,使外源性脂肪酸供给也增多,加之糖类摄取过多,肝内脂肪酸合成增加,中性脂肪生成也增多。该类患者肝内VLDL生成减少,向血中释放也减少。

总之,2型糖尿病是引起NAFLD发病率升高的一个重要因素,2型糖尿病患者发生脂肪肝大多数是以胰岛素抵抗为基础,而氧化应激、细胞因子、高血糖共同参与脂肪肝的发生和发展。

临床表现及诊断

大多数患者无症状和肝病体征,部分可表现出疲乏、倦怠感、模糊不清的右上腹不适或饱胀感,查体可见轻度肝大。合并脂肪性肝炎者90%以上肝功能检查可见ALT、AST、γ-GT升高,且AST/ALT比值通常小于1,这与酒精性脂肪肝不同。ALP、TBIL很少升高。但是,转氨酶正常的患者也可能存在严重的肝脏组织学异常。Mofrad等对51例ALT正常的非酒精性脂肪肝患者行肝组织活检,其中12例存在桥接纤维化,6例存在肝硬化,而糖尿病是产生严重肝纤维化的独立危险因子(相对危险度2. 3)。几乎半数患者血清铁蛋白升高,铁负荷过重可能与疾病的严重程度相关,但对此尚有争议。

超声波检查:B型超声具有操作简单、方便快速、安全经济的优点,可以作为初步筛选和随访脂肪肝常规方法,B超所见脂肪肝表现为弥漫性回声增强,呈“亮肝”表现。具体可表现为:肝轻度或中度肿大;肝实质回声强于肾回声;肝前后回声有差异,近场回声密度增强而远场衰减;肝内管道、静脉变细,结构模糊不清。临床中应考虑脂肪肝不均匀性、个体差异性、操作医师个人判断的差别,因此不能完全作为量化诊断脂肪肝的指标。

CT:对密度差异的敏感性很高。因此,CT在脂肪肝的检测、随访、特别在局灶性脂肪肝的鉴别中起着重要的作用。正常人不同个体间的肝脏CT值差异较大,但均高于脾脏的CT值,肝脏的CT值平均50 HU,而脾脏的CT值平均42 HU,二者相差5~10 HU,脾脏的CT值相对恒定。脂肪肝密度较正常的肝组织降低,而且常常低于脾组织,因而相应CT值也常低于正常的脾组织,且CT值的高低与甘油三酯的沉积呈明显的负相关,因而诊断脂肪肝一般参照脾脏的CT值是目前比较公认的方法。诊断特点有:肝脏CT值低于脾脏(肝脾CT值之比<1);CT平扫可见肝内血管影变为模糊不清或血管相对高密度影,如同增强后的CT表现;增强CT扫描后,肝脏仍保持相对低密度,且低于增强后脾脏;CT值的变化可以作为随访脂肪肝治疗效果的评价指标。但是CT对轻度脂肪肝的敏感性偏低。

MRI检查:MRI图像在正常肝组织T1 WⅠ上信号强度均比脾脏及肌肉组织高。脂肪肝理论上信号应进一步升高,但实际从信号强度和计算弛豫时间上不易与正常的肝组织鉴别。在STIR图像上正常肝脏与脊柱旁肌肉比较,信号强度接近或略高,而脂肪肝的信号强度低于脊柱旁肌肉。因此,STIR图像可以作为鉴别的方法,磁共振可定量估测脂肪肝,但MRI在敏感性上并不优于CT,而且价格昂贵,限制了它的应用。

肝组织活检:肝脏穿刺组织学检查是确诊或排除脂肪肝的金标准,同时也是提供疾病严重程度、提示预后等方面信息最好的方法,肝组织学评分系统还可以评价药物治疗效果。但取样的变异性影响其客观性。肝组织活检是有创性检查,具有一定的危险性,患者一般难以接受,故难以作为常规检查。肝组织活检主要用于局限性脂肪肝与肿瘤鉴别,需明确脂肪肝的严重程度者,任何怀疑不是单纯性脂肪肝变性或疑多病因引起者。

脂肪性肝炎的组织学特点包括单纯脂肪浸润、炎症、气球样肝细胞坏死,Mallory透明体形成和纤维化,与酒精性肝病难以区分。病变进展为肝硬化时,脂肪肝和坏死性炎症反应消退。NAFLD的自然病程是先表现为脂肪肝、脂肪性肝炎、肝硬化,部分可发展成肝细胞癌。

在诊断非酒精性脂肪肝之前必须排除其他原因引起的肝损害,如酒精性肝病、病毒性肝炎、病毒性感染、自身免疫性肝炎、遗传性疾病(血色病、肝窦状核变性、α1抗胰蛋白酶缺乏等)、药物等。

脂肪肝的治疗

目前尚无明确有效的治疗方法,治疗重点在于对风险因子如肥胖、高脂血症、血糖控制不良的改善,以去除病因、积极治疗原发病和坚持合理生活方式为主,所谓护肝去脂药物仅起辅助治疗作用,应根据脂肪肝的病因和病情合理选用。

合理生活方式主要包括饮食调整及坚持适量运动,饮食调整以热量控制、膳食结构合理,营养平衡为目的。对糖尿病伴肥胖的患者,逐渐减轻体重并配合血糖及血脂的控制十分重要。通常体重下降可改善胰岛素敏感性和减少脂肪沉积,但如体重下降太快,反有可能加重坏死性炎症和纤维化。

药物治疗包括调脂、护肝、去脂等药物。部分降脂药本身可导致肝脏损害,在治疗中应密切监测肝酶的变化。对有肝功能异常考虑为脂肪性肝炎的患者,应给予护肝降酶药物治疗,但多数药物其疗效有待深入评价。

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