肝脏疾病的内分泌功能紊乱

慢性肝功能损害常导致多种激素的降解代谢异常,且肝功能损害的程度与激素水平的变化呈正相关关系。

肝源性糖尿病以餐后血糖升高为特点

肝病患者口服葡萄糖后,其GH分泌的反应可有4种不同的类型:①基础GH大致正常,但服糖后不能被抑制,主要见于慢性活动性肝炎、慢性血吸虫病及肝硬化代偿期。②基础GH升高,而服糖后可正常抑制GH的分泌,见于20%左右的慢性肝病及肝肿瘤患者。③基础GH升高,服糖后可部分抑制GH的分泌,但仍高于3ng/ml(0.14nmol/L)。多见于血色病及部分肝硬化失代偿期患者。④基础GH升高,且服糖后不能抑制GH的分泌,甚至高于基础水平,见于各种慢性肝病的晚期。

继发于慢性肝实质损害的糖尿病称为肝源性糖尿病。肝硬化患者较正常人更容易发生肥胖和糖尿病,约有20%~30%的肝硬化患者可发生糖尿病。其中以酒精性肝硬化最为常见,通常为非酒精性肝硬化者的2~3倍。慢性病毒性肝炎患者发生2型糖尿病的比例明显高于普通人群,慢性丙型肝炎病毒感染患者中有近1/3的人可并发糖尿病,其确切的发病机制有待进一步阐明。一般认为与胰岛素抵抗有关。慢性肝病引起糖尿病的可能原因有:①功能性肝细胞减少,使肝脏对葡萄糖的摄取和利用减少。②肝糖原分解和糖异生增加,糖原合成减少。③胰岛素抵抗。④胰高血糖素等拮抗胰岛素的物质增多。

临床上,肝源性糖尿病以男性较为多见。多数患者的糖尿病发生于肝硬化后的1~18年间,1/3左右患者的糖尿病与肝硬化同时出现。临床表现常不明显,仅有20%左右的患者可有多饮、多尿、多食等症状,极少发生酮症酸中毒及糖尿病慢性并发症。由于肝糖原贮积减少,患者血糖波动较大,并以餐后血糖升高为主。

高胰岛素血症导致糖耐量减退/血脂谱异常/水钠潴留/稀释性低钠血症

胰岛素分泌增多

这是因为:①慢性肝病时,肝脏的葡萄糖激酶活性降低、己糖激酶活性增高以及糖原合成酶活性降低,可导致肝脏对葡萄糖的利用和肝糖原的合成障碍,引起血糖升高,进而刺激胰岛素的分泌。②肝脏受损所致的胰高血糖素、LH、FSH、促胰液素以及血管活性肠肽等水平升高,可增强β细胞对葡萄糖刺激的敏感性,使胰岛素的分泌增加。③肝病时血中的氨基酸和非酯化脂肪酸以及抑胃肽、肠促胰岛素(incretin)等增高,均可促进胰岛素的分泌。④虽然肝硬化患者可伴有血生长抑素升高,但不能有效地抑制胰岛素和胰高血糖素的分泌。

胰岛素降解减少

肝功能受损时,胰岛素在肝脏的降解减慢。门-腔静脉分流可加重肝功能损害,从而进一步减缓肝脏对胰岛素的降解。动物试验研究的结果亦表明,肝硬化可导致肝脏对胰岛素的清除减少,进而引起血清胰岛素升高。

胰岛素抵抗

慢性肝病患者的肝细胞数目减少,造成肝脏的胰岛素受体数目减少,进而引起肝脏对胰岛素的抵抗。此外,肌肉和脂肪组织亦同时存在有胰岛素抵抗的情况。慢性肝病所致的胰岛素抵抗、糖耐量减退甚至糖尿病(肝源性糖尿病)的机制尚未完全阐明。最近提出可能存在胰岛素受体和(或)受体后缺陷。这是因为:①肝细胞膜的脂质成分异常,血浆非酯化脂肪酸增加;②高胰岛素血症持续存在,且不因其他代谢变化而减轻;③血浆中拮抗胰岛素的激素,如GH、胰高血糖素、儿茶酚胺和一些细胞因子均升高;④肝脏生成IGF-1和IGF-2减少,其胰岛素样作用也减弱。

水钠潴留和稀释性低钠血症

在肝细胞损害与胰岛素抵抗的基础之上,可导致糖耐量减退以及高密度脂蛋白胆固醇降低。而高胰岛素血症和高血糖可刺激垂体的抗利尿激素分泌,从而引起水钠潴留和稀释性低钠血症。

肝病引起的内分泌疾病

高雌激素血症和高泌乳素血症

肝脏是泌乳素的主要降解部位之一。慢性肝病时,肝内的泌乳素降解酶活性降低,肝细胞表面的泌乳素受体减少。而且,肝硬化时雌激素升高,并有假性神经递质生成以及5-羟色胺生成增多。以上因素均可导致泌乳素的分泌增加,血泌乳素浓度升高。慢性肝病所致的泌乳素升高无性别差异。一般用甲氧氯普胺(灭吐灵)或TRH进行刺激后,患者的泌乳素分泌高于正常人,且分泌时间延长;而用左旋多巴或溴隐亭不能抑制患者的泌乳素分泌。高泌乳素血症持续时间较长者,可伴有垂体泌乳素细胞增生,有的患者甚至可发生泌乳素瘤。

高GH血症

内源性的GH90%以上都是在肝脏灭活的。当患者肝功能处于代偿期时,肝脏对GH的降解可基本维持在正常范围内。肝功能失代偿的患者,由于GH的降解减少,导致血清GH升高。此外,肝功能代偿能力减退时,血氨及5-羟色胺增多,去甲肾上腺素和多巴胺能物质减少,睡眠习惯改变等均可刺激垂体分泌GH。肝功能障碍时,肝脏合成的IGF-1及IGFBP减少,同时肝脏对IGF-1抑制物灭活亦减少,引起GH的基础分泌增高。代偿期肝病患者的血清GH一般为5ng/ml(0.23nmol/L)左右。肝功能失代偿后,血清GH浓度升高,且高GH血症不能被氯丙嗪或葡萄糖负荷所抑制,而用精氨酸或TRH刺激后的GH分泌则明显增强。尽管慢性肝病患者的血清GH升高,但由于同时存在IGF-1合成减少及其抑制物的增多,因而在临床上不会导致肢端肥大症。

高TBG血症

肝脏疾病常引起TBG改变,进而影响血甲状腺激素水平。通常,急性病毒性肝炎、胆汁性肝硬化以及部分肝癌患者的TBG升高,慢性活动性肝炎的TBG呈波动性改变,且与转氨酶水平相一致;酒精性及坏死后性肝硬化者TBG多降低,少数可正常(下表)。

常见肝脏疾病的甲状腺激素改变;注:↑ 升高;↓ 降低;- 正常

常见肝脏疾病的甲状腺激素改变;注:↑ 升高;↓ 降低;- 正常

急性肝炎时,广泛的肝细胞受损使TBG释放增多,导致血中的TT4增加。与此同时,由于外周组织中T4向rT3的转化增加,故TT3并不升高,FT3反而有所下降。TSH以及TSH 对TRH刺激后的反应均正常。慢性活动性肝炎的肝脏损害迁延反复,病情较轻时肝功能正常,血中的甲状腺激素亦正常;肝功能损害加重时,甲状腺激素水平改变与急性肝炎相似。肝硬化患者合成的TBG减少,或T4与TBG的结合减少,以及外周血淋巴细胞核T3受体数目增加,使血中的TT4正常或降低,FT4常升高,TT3和FT3均降低。虽然不少肝病患者都有TT4和(或)FT4升高,但临床上并无甲状腺功能亢进的表现。此外,晚期肝病患者用TRH刺激后的TSH分泌明显低于正常人。

高性激素结合球蛋白血症

慢性肝病患者的性激素结合球蛋白增加,睾酮降低,雌二醇升高,雌二醇与睾酮比例失调,这是由于肝功能受损时雄激素和雌激素的灭活均减少,未灭活的雄激素经肝硬化所致的门-腔静脉分流进入体循环,在外周组织转变为雌激素。与此同时,外周组织产生活性较弱的雄烯二酮和去氢异雄酮增加。加上患者体内的雌激素反应组织对雌激素的敏感性增加,故临床上男性患者常有阳痿、性欲减退、睾丸缩小或萎缩以及男性乳腺发育、肝掌、蜘蛛痣等雌激素过多表现。

糖皮质激素代谢异常

肾上腺皮质激素主要在肝脏经还原、羟化、侧链裂解、氧化以及酯化等过程而被灭活,只有一小部分是在肾脏和结缔组织中被降解。因此,肝脏是影响肾上腺皮质激素代谢的主要因素。慢性肝脏疾病所致的肝细胞损害,直接导致其对肾上腺皮质激素的降解代谢能力下降。肝硬化时形成的门-腔静脉分流,使得相当一部分肾上腺皮质激素不经过肝脏,再次进入血液循环。两者的共同影响使血中皮质激素的半衰期延长,并可通过不同的反馈途径抑制肾上腺皮质激素的分泌。故临床上患者的血皮质激素通常可维持在正常范围之内。

在应用外源性皮质激素时,慢性肝病患者亦存在同样的问题。肝功能障碍可使外源性皮质激素的副作用增加,在临床应用的过程中应予以足够的重视。此外,肝细胞受损时使肝脏11β-羟化酶的活性降低,从而影响泼尼松向活性更强的泼尼松龙转化。因此,确有病情需要者,可直接选用泼尼松龙。

肝损害引起多种激素作用障碍

慢性肝病时由于肝功能损害,肝细胞变性坏死使肝细胞数目减少,对胰高血糖素、生长抑素、瘦素、维生素D等有明显影响。

  1. 胰高血糖素:肝脏对胰高血糖素的降解减少。门-腔静脉分流,导致部分胰高血糖素通过旁路而未经肝脏降解。血液中的氨及氨基酸、神经递质、血管活性肠肽等增多,可刺激胰腺α细胞分泌过多的胰高血糖素。与此同时,还存在靶组织对胰高血糖素的敏感性降低。以上诸多因素均可导致血浆胰高血糖素升高。
  2. 生长抑素:肝功能受损时,可影响生长抑素在肝脏的降解。但由于多数生长抑素的灭活是在肝脏外的其他组织中进行的,故肝病患者血中的生长抑素升高常不显著。
  3. 瘦素:通常,血清瘦素水平与胰岛素的浓度密切相关。但肝硬化患者的血清瘦素低于正常人,其中以肝炎后肝硬化的血清瘦素降低尤为明显。这是由于机体脂肪组织减少的缘故。
  4. 其他激素:酒精性肝病是在引起肝功能损害的基础之上而影响体内多种激素水平的改变,包括:血清睾酮降低,雌二醇升高,高泌乳素血症;T3、T4降低,rT3升高,而TSH正常;生长抑素下降等。50%的患者可有胰岛素和胰高血糖素分泌增多以及糖耐量减退,并可发展为糖尿病。酒精性肝硬化还可影响肾上腺皮质的分泌功能,虽然患者的血浆11-羟皮质类固醇基础值及胰岛素刺激后均正常,但其去氢异雄酮硫酸盐浓度却低于正常水平。

接受原位肝移植的患者,随着肝功能的逐渐恢复,可使其血清睾酮上升至正常水平,雌二醇下降,促性腺激素(LH 和FSH)升高。除此之外,肝移植后患者的泌乳素和性激素结合蛋白均可降低,LH和FSH对GnRH刺激的分泌反应正常。肝移植还可使内源性葡萄糖的产生和胰岛素的敏感性恢复正常,故可改善由于肝硬化所致的胰岛素抵抗,从而使大多数肝源性糖尿病能够得以治愈。对于合并β细胞功能减退的患者,可同时进行肝脏和胰岛的联合移植术。肝硬化患者接受肝移植术后仍可出现餐后高血糖,主要是由于继发性的胰岛素清除和葡萄糖转换增加所致。

肝癌是低血糖和高钙血症的重要原因

低血糖症

约有30%的原发性肝癌患者可发生低血糖症。这是因为肝癌组织生长速度较快,其对葡萄糖的利用较正常肝组织增多。同时,由于正常肝组织的减少,肝糖原的分解及糖异生均发生障碍。此外,肿瘤细胞可分泌胰岛素或胰岛素样生长因子α、β细胞刺激因子等。

临床上,原发性肝癌并发低血糖症可有两种不同的类型。部分患者的低血糖程度较轻,低血糖反应不明显,低血糖水平容易纠正。另有部分患者的低血糖较为严重,即使是大量补糖亦难以纠正其低血糖水平,且对胰高血糖素、肾上腺皮质激素等升糖药物的反应不敏感,严重者易导致死亡。

高钙血症

肝癌并发高钙血症的发生率约为10%。患者的血钙一般在2.75mmol/L以上,常有厌食、恶心、呕吐、口渴、多尿、便秘、四肢无力等症状。当血钙超过3.8mmol/L时,患者可因高钙危象而发生昏迷或死亡。

肝癌引起患者血钙升高的原因在于:①肿瘤细胞分泌PTH或PTH相关肽(PTHrP),使骨吸收增加。②肿瘤及免疫细胞产生的破骨细胞活化因子、前列腺素、白细胞介素-1、肿瘤生长因子α、肿瘤坏死因子α和β等具有促进骨吸收的作用。③肿瘤组织可产生活性维生素D类似物,从而增加肠道对钙的吸收。④肿瘤发生骨转移,引起骨质发生溶骨性破坏。

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