ANP由28个氨基酸残基组成,来源于含126个氨基酸残基的前体物质——利钠多肽(C-type natriuretic peptide,CNP)裂解N末端后产生的C端片段(ANP99-126),其活性部位为Cys105与Cys121之间的二硫键连接的含17个氨基酸的环化结构。ANP主要是心脏细胞合成与分泌的一种循环激素,以心房的含量为最高,右心房多于左心房。此外,肺、肾上腺、脑、垂体、消化道、泌尿生殖系统、中枢神经系统、血管组织、胸腺、脉络膜及睫状体等部位亦发现有少量ANP分泌。
人体内ANP主要有3种分子形式:γ-hANP、β-hANP和α-hANP形式存在,α-hANP是活性心钠素的主要存在形式。在人血浆中ANP 80%为α-hANP,20%为β-hANP。正常人血浆ANP的基础浓度是10~70pg/ml,与性别和年龄无明显相关关系。ANP可随血液循环达到肾、肺、心血管壁、垂体及肾上腺等靶器官,与特异性受体相结合,以cGMP为第二信使,发挥其生理作用。随后,在肝、肾等处迅速酶解灭活。
心房容量负荷与心房肌张力促进ANP释放
ANP的分泌受物理因素、体液因素、血流动力学变化和神经因素的调节。心房容量负荷增加或直接牵拉心房,都可促进ANP的释放。心房压力的增加和心房肌张力的增加,尤其是右心房,是促进ANP释放的最有效刺激。高盐负荷可以降低心房内ANP含量,起到升高血浆ANP浓度的作用,即血浆渗透压与血浆ANP呈正相关。血压、心率增加可引起血浆ANP增加。机体在缺氧状态下会引起心动过速和高血压,导致ANP的释放增加。交感神经兴奋可通过激发心房压的增高而实现ANP的增加。迷走神经兴奋可抑制ANP的释放。大部分实验结果表明:急性运动或运动后即刻可引起血浆ANP增高,其增高的幅度与运动负荷强度有关。在运动中ANP能调节心血管系统对运动的适应,缓冲运动中的血压变化,保证运动中心脏的营养。
许多激素都可调节ANP分泌,主要有AT-2、抗利尿激素(AVP)和肾上腺皮质激素、阿片样物质、降钙素基因相关肽(CGRP)、速激肽和内皮素等亦可促进ANP的释放。ANP的神经调节系统尚无定论。应用乙酰胆碱或肾上腺素灌流离体心脏可促进ANP的释放,但切除心脏神经对血浆ANP水平并无明显影响。然而,麻醉或损毁脊髓可促进扩容所引起的ANP分泌。
ANP具有利尿/舒张血管/免疫抑制/促脂解作用
利尿作用
ANP强大的利钠、利尿和调节水盐平衡的作用主要通过直接或间接地改变肾脏血流动力学而发挥。ANP与肾脏内髓集合管(MCD)上皮细胞的功能受体结合产生cGMP,通过cGMP依赖的蛋白激酶作用,控制腔侧膜上的阿米洛利敏感的钠离子通道,从而抑制该部位钠离子的重吸收;同时cGMP能抑制集合管对水的重吸收;除MCD外,高浓度ANP能收缩出球小动脉,扩张入球小动脉,增加肾小球滤过率及滤过分数,从而增强肾脏的排钠作用;ANP可使肾脏皮、髓质血流重分布,削弱髓质的渗透梯度而使水钠重吸收减少。其利尿作用发生快,一般在注射后1~2分钟即引起反应,5~10分钟可达最大效应,约可持续1~2小时。相同分子量的ANP的利尿作用约为呋塞米的500~1000倍。静脉滴注ANP,血浆AVP明显下降,15分钟时降至不可测出;急性失血和禁水,可促进AVP分泌,静脉注射ANP后,可明显抑制这一反应。
抑制肾素-血管紧张素-醛固酮作用
ANP与RAA都是调节水盐平衡的主要激素。一方面ANP能降低血浆肾素活性,使AT-2下降,改变肾血流动力学,抑制醛固酮在肾脏近曲小管的钠离子交换,减少钠的重吸收;另一方面,RAA激活后会促进ANP释放。通过对高血压大鼠应用ACEI或AT-2受体拮抗剂(ARB)的研究发现,ACEI或ARB对ANP分泌的直接抑制作用在降低血压、缓解心力衰竭症状和保护心肌中起关键作用。
ET能明显增强ANP基因的表达并促进ANP的生物合成,这一作用在心房和心室有很大差异。ET具有强烈缩血管效应,能促进多种细胞增殖,是目前所知最强有力的刺激ANP释放的体液因子,它能直接引起ANP的快速释放,并呈剂量依赖关系,但该效应持续时间短暂,可能和ET受体的敏感性下调有关。ET对ANP合成的调控主要由ET的A型受体介导。ET存在3种异构体(ET21、ET22和ET23),急性血容量增加引起ANP升高是先通过刺激ET21分泌,再由ET21刺激ANP释放而实现的。
扩张血管和抑制血管平滑肌增殖作用
ANP与血管上的ANP受体结合后引起细胞内cGMP升高,进而抑制外源性Ca2+内流和肌浆网Ca2+释放,使细胞内游离Ca2+减少而扩张血管。ANP能够直接刺激血管平滑肌细胞生成cGMP,这种舒张血管的作用不依赖于血管内皮细胞的存在。另有研究提示ANP的血管扩张作用有赖于内皮细胞NO的释放,ANP可以提高NO合成酶的活性,使NO生成增加,NO可能充当了ANP在细胞内的信使,在血压升高改善心肌重塑过程中起到重要的代偿作用。ANP还具备松弛气道平滑肌和抗增殖作用,与其激活鸟苷酸环化酶后环磷酸鸟苷增多有关。
免疫抑制和免疫调节作用
ANP可以在小肠淋巴滤泡细胞等免疫组织和器官中表达,提示ANP和免疫作用有关。ANP对免疫系统的作用可分为先天性免疫和后天性免疫两部分。ANP可以启动多核中性粒细胞释放超氧负离子,通过上调CD11b的表达促进白三烯B4诱导的ROS生成和多核中性粒细胞游走;促进巨噬细胞释放氧自由基;还可以直接影响巨噬细胞的吞噬活性,ANP通过鸟苷酸环化酶耦联的NPR-A抑制巨噬细胞中诱导性NOS的产生,还可以降低环氧化酶2的表达和蛋白水平。ANP不但减少促炎症因子TNF-ɑ的形成,而且可以降低TNF-ɑ促黏附因子和化学增活素(IL-8、MCP-1)的表达,从而降低血管通透性。ANP在体外可以放大自然杀伤细胞的作用,可能对机体抗病毒反应有益。胸腺基质细胞和树突状细胞都可表达ANP受体,ANP可以减少胎儿胸腺淋巴细胞数目,降低有丝分裂淋巴细胞的增殖。树突状细胞在经ANP和脂多糖干预后由向CD4阳性细胞分化转向TH2表型细胞分化。ANP可以调节细胞获得性免疫中细胞因子的产生,对抗慢性迟发性高敏反应中TH1的反应。ANP可能刺激AT-2的反应而防止寄生虫入侵机体。
促进脂肪分解作用
脂肪细胞中ANP依赖的脂解作用是灵长类动物所特有的。也有研究发现随着体质指数的增加,血浆ANP降低,T2DM的发生率与低ANP水平有关,研究结论认为肥胖患者ANP的降低可能是高血压及其相应代谢紊乱的敏感因素。
ANP是心/肺/肝/肾疾病标志物
ANP与心脏病/高血压
左心衰或全心功能不全时,血浆ANP升高。其升高幅度与房内压呈正相关,但机体对ANP反应性降低。如心功能不全的病程超过15年,ANP的合成和贮存亦可减少;给心功能不全患者大剂量ANP时,尿钠和尿量的排泄明显增加,降低心脏的前负荷;ANP抑制RAA,使血管舒张,降低心脏的后负荷,因此可改善心功能,增加心脏的排血量。扩张型心肌病时,ANP释放增多,血浆ANP增高可达正常者的100倍。ANP受体产生降调节作用,使ANP的反应性降低;给这种患者应用ANP可以降低肺动脉楔入压,增加心排血量,明显改善心功能,增加尿钠的排泄,并降低血肾素和儿茶酚胺水平。心肌炎、心动过速、心房颤动、室性心律失常和心肌梗死时,血浆ANP亦升高。心脏手术和安置永久性的人工心脏起搏器,血浆ANP亦常增加。但在遗传性心肌病,如合并ANP合成障碍,心房和血浆ANP均降低,这可能是某些遗传性心肌病产生心功能不全的一个重要原因。此外,应用ANP可有效防止心律失常。
高血压患者血浆ANP水平与患者的钠负荷量有关。高盐负荷时血浆ANP升高,而在低盐饮食时,血浆ANP偏低或正常。高血压类型不同,血浆ANP的变化亦不同。肾性高血压、原发性醛固酮增多症、高肾素性高血压的血浆ANP多升高;而在低肾素性、正常肾素性高血压则变化不明显。高血压时ANP受体数量和亲和力均降低。此外,一些高血压患者血浆中可能存在ANP的自身抗体,可引起ANP敏感性降低,体内ANP相对不足。但给原发性高血压患者应用ANP后,可使血压降低约35mmHg,肾小球滤过率升高,尿量增加,其作用约可持续1小时以上。对急性恶性高血压的治疗效果更明显,并可减少心功能不全、脑出血和肾功能损伤等并发症的发生。与钙拮抗剂联合应用,其疗效更佳。
妊娠高血压综合征患者的血浆ANP升高,对ANP的反应性降低,这可能是妊娠水肿和高血压原因之一。终止妊娠,ANP水平恢复正常,水肿消退,血压亦降至正常。
ANP与肺部疾病
各种原因所致的肺动脉高压者均伴有血浆ANP升高。肺动脉压越高,血浆ANP升高越明显。此外,缺氧、胸腔容积的变化亦可引起ANP的释放。支气管哮喘发作、呼吸窘迫综合征、肺水肿时亦常伴有血浆ANP升高。应用ANP可以治疗肺动脉高压,改善肺功能,防止或减轻肺水肿发生。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)患者血浆中ANP的含量明显高于正常人,且随着OSAS严重程度的增加而增高,经呼气末正压通气治疗后ANP明显降低,提示OSAS与ANP密切相关。OSAS引起ANP增高的机制可能与呼吸暂停时胸腔负压增大,导致回心血量增加,心房内压力增高,从而刺激ANP分泌增多有关。内源性ANP不论在正常氧浓度或慢性低氧情况下均对肺动脉压力、心肌肥厚和肺血管重塑起重要调节作用。
ANP与肝肾功能不全
急性或慢性肾功能不全时,血浆ANP明显升高。无尿者的血浆ANP明显升高,经透析后,可降至正常。应用ANP可使钠清除率增加34倍,肾小球滤过率增加5倍,伴血压降低,尿量增加。ANP对肾缺血性损伤亦有保护作用。肝硬化患者心房中ANP含量为正常人3倍以上,说明肝硬化患者ANP合成、贮存和释放均增加。肝硬化时所引起的水钠潴留,可能与肾脏对ANP反应性降低有关。应用ANP可以降低心房压,增加尿钠和尿量的排泄,并可降低血浆醛固酮的水平。