胎盘绒毛膜促性腺激素(hCG)

胎盘是介于母体-胎儿两个不同个体之间的重要器官,绒毛膜滋养层细胞是激素合成的主要场所。子宫蜕膜细胞也参与激素的合成及代谢,可产生类固醇类激素、多肽和蛋白质类激素及各种代谢酶类。

合体细胞滋养层分泌的HCG不均一

各种滋养层细胞均可合成绒毛膜促性腺激素(HCG),包括葡萄胎、侵蚀性葡萄胎及绒癌。在妊娠早期,母体血浆中的HCG每1.7~2.0天增加1倍,连续测定其浓度可了解早期滋养层细胞的功能。孕8~10周达高峰,血浆水平100 000mU/ml,24小时尿排泄量达8~32U,有昼夜浓度差异。正常妊娠高峰持续不超过10天,以后迅速下降,以孕21周时最低,约为10%。产后2周从血中消失(图4-25-1)。hCG的半衰期为32~37小时,与多数蛋白和类固醇类激素不同,后者半衰期以分钟计。

 妊娠期血清hCG及其亚基(n=90)

妊娠期血清hCG及其亚基(n=90)

HCG是一种糖蛋白,分子量36~40kD,含237个氨基酸残基,由α和β两个亚基组成,α亚基与FSH、LH和TSH的结构相似(见第3篇第12章第67节),有交叉反应。HCG-β羧基端的30个氨基酸残基为HCG所特有,是决定HCG与受体相互作用及其生物学效应的关键肽段。HCG的分子结构一般分为以下几种:①常规(普通)HCG(regular HCG):由绒毛膜合胞细胞分泌(普通HCG),其主要作用是维持胎盘的血管生成和血液供应;②高度糖化HCG(hyperglycosylated HCG):主要由未分化的细胞滋养层(cytotrophoblast)分泌,高度糖化HCG 属于自分泌性质,其主要功能是维持滋养层细胞的侵袭性,有利于孕卵的种植,亦与合胞体疾病的发病有关;③高度糖化游离β亚基:是恶性肿瘤的标志物。

HCGβ亚基与LH的β亚基氨基酸排列顺序相似,但不完全相同,HCG-β所含的145个氨基酸残基中有97个(67%)与LH-β相同,其羧基端有30个氨基酸是LH所没有的。因此,应用HCG的β链羧基端所特有的氨基酸片段制备抗体,可用于测定血浆HCG。此抗体与垂体糖蛋白激素无明显交叉反应,且敏感性高,血浆中HCG浓度低到5mU/ml(1ng/ml)时,仍可测出,且不受血浆中高浓度LH、FSH及TSH的干扰。

LH/HCG受体为G蛋白耦联受体家族中的成员,HCG/ LH与受体高亲和力结合后引起并启动激素信号的传递过程。LH受体的活化型突变可导致男性假性性早熟。HCG能使卵巢黄体转变为妊娠黄体,分泌孕酮,使着床胚胎免受排斥;通过刺激二氢异雄酮(DHEA)生成,调节类固醇类激素的合成,HCG的α和β亚基有生长因子样作用。此外,HCG也具有TSH样生物活性,但作用十分轻微。

胎盘绒毛膜促性腺激素维持妊娠

着床是孕卵植入子宫内膜的生长过程,胚胎植入着床一般在排卵后的第6天或第7天。排卵后孕酮可使已经受雌激素准备的子宫内膜产生囊胚激肽,促进处于分裂过程中的囊胚生长、发育并形成绒毛,绒毛中含有的大量碳酸氢盐离子在子宫内膜碳酸酐酶的作用下,破坏局部子宫内膜,使孕卵植入。此时分泌期子宫内膜间质水肿,血管扩张,有利于孕卵着床(蜕膜变化)。植入后数小时,滋养细胞侵蚀子宫内膜,并开始分泌HCG。滋养细胞分为内层细胞滋养层和外层合体细胞滋养层,合体滋养层分泌蛋白溶解酶,进一步侵蚀子宫内膜,使胚胎深深地嵌入子宫内膜中,在受精后的第11~12天,子宫内膜表面的缺口迅速被修复(着床完成)。胚胎植入是一个复杂的过程,与许多因素有关,包括生长因子、二氧化碳、前列腺素、组胺、妊娠相关蛋白和血小板活化因子等,而孕酮是维持早期妊娠的必需激素。

一旦妊娠,孕卵着床后,滋养层细胞迅速生成和分泌HCG,刺激卵泡膜黄素细胞及颗粒细胞增生,形成妊娠黄体。之后,胎盘绒毛合成类固醇类激素的功能逐渐取代妊娠黄体。孕10~11周黄体萎缩,但在整个孕期,黄体内仍可见功能性颗粒黄素细胞,直到胎盘娩出后仍有少量孕酮分泌。孕7周后,切除黄体不会引起流产,因为此时胎盘已能生成足量的孕酮维持妊娠。

根据HCG诊断早孕/异位妊娠/先兆流产/滋养细胞病/妊娠相关性甲亢

早孕诊断

HCG与事先制备好的抗体产生凝集反应。制备可单独测定HCG-β亚基的独特抗原决定簇的抗血清,用于RIA(即HCG-β亚基放射免疫测定),可排除LH干扰,敏感度提高到5~10U/L,故可于受孕后7~9天(相当于月经的第23~24天)检出妊娠,已广泛用于临床。但性腺母细胞瘤、SLE、肺癌和精原细胞瘤等亦可呈HCG升高,要注意鉴别。

异位妊娠与先兆流产

异位妊娠时,滋养细胞发育不良,合体滋养细胞合成β-HCG的量显著减少,且倍增时间延长。怀疑异位妊娠者应做血β-HCG连续监测。如果间隔48小时,β-HCG值升高<66%者,异位妊娠占70%~90%。而β-HCG>600U/L,B超宫内无胎囊者,异位妊娠可能性>95%。先兆流产时,如果血清HCG含量与相应孕酮相符,可望保胎成功,反之多难免流产。人工流产后,血HCG在2~3周内应降至正常;如果HCG不降,提示为不全流产。

滋养细胞疾病诊断与追踪

滋养细胞肿瘤(如绒癌或葡萄胎)合成大量HCG并分泌至母体血液中,血浆HCG或其β亚基的浓度可用作诊断的依据,并用以判断化疗的疗效。目前,认为在正常妊娠和滋养细胞疾病患者血中,至少有7种具有HCG免疫活性的分子:①天然HCG;②残缺性HCG-C;③酸性HCG;④天然游离β亚基;⑤残缺性游离β亚基;⑥β亚基核心片段;⑦血清β亚基核心片段-复合物。其中游离β-HCG/总HCG的比值与滋养细胞疾病的类型有关,在葡萄胎最低,在绒癌最高,有助于判断滋养细胞疾病的恶性程度。

少数无妊娠和无滋养细胞疾病史的妇女血清中可检测到持续低水平的HCG,而被误诊为绒癌接受不必要的化疗,该现象称为错觉HCG及错觉绒癌综合征(phantom choriocarcinoma syndrom)。能与动物抗体结合的人体异嗜性抗体的存在是造成HCG假阳性的主要原因,存在于1%~3%的健康妇女中。而这些人异嗜性抗体是大分子糖蛋白,不能分泌到尿中,因此对于HCG可疑假阳性的患者,应同时测定血与尿中HCG的代谢产物,以确保血清HCG浓度反映体内真实水平。另外,血清HCG或HCG游离β亚基,游离雌三醇及α-胎儿蛋白(AFP,三联筛选试验),再加上血清抑制素A(四联标志物试验)可用于Down综合征等先天性疾病的诊断,高度糖化的HCG被认为是Down综合征的标志物,优于其他筛选指标。

HCG与妊娠相关性甲亢

人HCG和TSH有着相同的α亚单位、相似的β亚单位和受体。妊娠早期或滋养细胞疾病(如葡萄胎或侵蚀性葡萄胎和绒毛膜癌)时,因分泌大量HCG可刺激TSH受体而出现甲亢症状,但随着葡萄胎的清除及绒毛膜癌化疗后,HCG下降,甲亢症状逐渐消失。约40%的妊娠剧吐患者甲状腺功能检查异常,但抗过氧化物酶抗体、抗甲状腺球蛋白抗体和抗TSH受体抗体阴性,呕吐消失后恢复正常。治疗的关键在于纠正持续呕吐造成的代谢紊乱及减轻进一步的呕吐,并无使用抗甲状腺药物的指征。一旦HCG恢复正常,甲状腺功能也随之正常。而最近有报道1家族中母女表现出反复严重的妊娠剧吐,后发现与存在对HCG异常敏感的TSH受体基因突变有关。

异位分泌性HCG亦可引起甲亢,主要见于睾丸或卵巢恶性畸胎瘤、绒毛膜上皮癌及其他生殖细胞肿瘤,多数患者为亚临床甲亢表现,如血清HCG超过20 000U/L可有较明显的甲亢临床表现。

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