血管不仅是血流管道,血管附着的内皮细胞除了是血液和组织间代谢交换的屏障外,还是多功能的内分泌和旁分泌器官,涉及免疫反应、凝血、生长调节、细胞外基质成分的产生及血流量和血管张力的调节。

内皮素与舒血管因子调节内皮细胞和血管平滑肌功能

内皮素(endothelin,ET)是由内皮细胞和血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMC)产生的含有21个氨基酸残基的短肽,体内有4种内皮素(ET-1、ET-2、ET-3和血管活性肠收缩肽)。其中ET-1起多种生物学作用,包括作用于血管平滑肌导致强烈的血管收缩,并刺激心脏细胞。ET-1促使心肌细胞改变与电活动改变相一致,如:离子电流密度改变;不同程度延长动作电位时间导致不应期延长。在许多哺乳动物心脏标本包括人类心肌细胞中,ET-1抑制ICa、IK 和ICl等多种cAMP-依赖的离子通道;但抑制作用强度不同且与实验条件变化相关。ET-1致心律失常作用可能与增加胞内Ca2+释放,产生IP3和激活Na+/H+交换导致酸中毒有关。

另外ET-1是内皮源性一氧化氮天然对抗物。ET-1通过作用于两类细胞表面受体起作用。ETA受体与电改变,血管收缩和细胞生长有关;而ETB受体参与ET-1清除,抑制内皮凋亡,NO和前列腺素释放并抑制ET-1转化酶的表达。内皮功能紊乱是心肌病、高血压或动脉粥样硬化等不同的心血管疾病的主要病理机制,故认为ET受体是重要的治疗目标,ET受体拮抗剂可维持内皮功能完整性并具有抗心律失常作用,因此,被认为是很有前途的心血管药物。内皮源性NO是重要的舒血管物质,具有舒张血管、抗凝血、抗增殖作用和抑制白细胞黏附至血管壁的作用。

血管RAA调节血管张力和局部血流

同心脏、肾脏等器官一样,血管也存在RAA。血管壁内的肾素样物质量与血管外径成反比,血管越小,其含量越高。在血管壁内还含有血管紧张素和酶,分布在血管内皮细胞和平滑肌细胞,构成了一个独立于肾脏的局部RAA,并通过旁分泌或自分泌方式作用于平滑肌细胞、内皮细胞和交感神经末梢,调节血管紧张性和局部血流。血管紧张素亦作用于交感神经末梢,引起去甲肾上腺素释放,间接引起平滑肌收缩,或直接作用于血管平滑肌细胞,维持血管张力,还可以作用于内皮细胞,促进NO和PGI2以及其他血管舒张因子释放,反馈性调节血管张力。应用ACEI可以阻止血管内AT-2产生,抑制交感神经末梢释放儿茶酚胺,因而可以降低血管阻力,改善局部血流供应。

血管局部的肾素-血管紧张素系统可能受交感神经β受体调节。异丙肾上腺素灌流大鼠离体肠系膜血管促进局部血管紧张素产生并引起血管收缩,应用ACEI或ARB可阻止这一效应。实验证明在自发性高血压和肾性高血压大鼠,血管壁内肾素活性均明显升高,而血浆肾素和ACE活性仍处于正常水平。应用肾素抑制剂或ACEI,可降低血压,但降压效应与血浆肾素水平无相关性。说明高血压所引起平滑肌增生,外周阻力增加与血管局部因子有关。体内的肾素-血管紧张素由循环血液的肾素-血管紧张素和局部的肾素-血管紧张素组成。循环血液中的肾素主要来自肾脏,血管紧张素原主要来自肝脏,ACE主要来自肺和其他组织,而血管的肾素-血管紧张素主要来自血管本身。它们的效应器亦不完全相同,循环血液中肾素-血管紧张素主要作用于肾上腺、肾脏和血管,而血管局部的肾素-血管紧张素仅作用于血管局部。了解其特点,有助于防治高血压、水钠潴留、心功能不全等治疗药物的开发。

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