肾素-血管紧张素-醛固酮轴(RAA轴)是机体调节血压、血容量、水与电解质平衡的重要调节系统,参与调节的因子除肾素、血管紧张素和醛固酮外,还有心房利钠肽(ANP)、抗利尿激素(ADH、AVP)和肾上腺髓质素(AM)等。肾脏、心脏、卵巢、睾丸等组织均可合成和分泌局部的肾素、血管紧张素甚至醛固酮,这些激素起着局部旁分泌的调节作用。肾脏可表达RAS系统的的所有组分,如肾素原、肾素、AT-1、血管紧张素转换酶、AT-2、AT-1受体和AT-2受体,其中AT-2是RAA系统中的主要效应激素,AT-2通过AT-1/AT-2受体作用于肾脏、心血管而引发一系列病变,心血紧张素受体阻滞剂可阻滞上述的病理生理过程,达到治疗作用。

肾素主要来源于肾小球旁器

肾素基因位于1号染色体,分泌肾素的细胞先合成肾素原,经裂肽酶作用后生成有活性的肾素。肾素为一种双区(double domain)酶蛋白,N端和C端的两部分结构十分相似,且分子中含有与cAMP等反应的应答元件。肾小球旁器(juxtaglomerular apparatus)的小动脉壁内有交感神经末梢分布,肾交感神经兴奋时,一方面通过对肾素细胞膜β受体的直接作用,另一方面由于肾血管收缩,肾脏的血流减少时肾素分泌增多。

AT-2调节动脉血压和水电解质代谢

肾上腺皮质激素、雌激素及AT-2能刺激AN合成,AT-2直接刺激肝脏增加AN的合成(正反馈,positive feedback)。血管紧张素转换酶(ACE)是一种羧肽酶,广泛存在于体内,以肺毛细血管活力最高。ACE将AT-1裂解为8肽的AT-2,氨肽酶A可进一步降解AT-2为AT-3(7肽),氨肽酶B可将AT-3降解为无血管收缩活性的AT-4(可能有血管扩张作用)。AT-2的主要作用是调节动脉血压和体内水、电解质平衡。其收缩血管平滑肌的作用比去甲肾上腺素强10~40倍。AT-2与心肌细胞膜受体结合,促进钙离子内流,心肌收缩加强,同时兴奋交感神经,释放的儿茶酚胺增多,AT-2也促进AVP和醛固酮的释放。钠耗竭(Natrium depletion)、急性炎症、一侧肾切除或雄激素等可增加AN和醛固酮基因的表达。

此外,AT-2还有下列作用:①整合或参与口渴中枢的信号及其传递;②调节垂体ACTH的释放;③作为胎盘和卵巢的体液因子之一,参与某些激素合成和分泌的调节;④调控心肌、肾细胞和血管平滑肌的增殖与生长。AT-3对醛固酮的促分泌作用和对肾血流的调节作用强度与AT-2相同,但无血管收缩作用。AT-1的血管收缩活性为AT-2的1/4左右。

醛固酮促进肾小管钠和水重吸收并排泄钾

钠耗竭可促进肾上腺醛固酮分泌。肾素-血管紧张素-醛固酮系统对钠摄入量的反应十分敏感,血钠升高可抑制AT-2和AT-3对ALD的兴奋作用。

RAA轴功能异常是原发性和继发性高血压(尤其是内分泌性高血压)的重要病因(详见后续)。此外,在各组织器官中,存在独立于肾上腺的肾素-血管紧张素-醛固酮系统,局部组织含有合成血管紧张素和醛固酮的全部酶系。局部组织产生肾素、血管紧张素和醛固酮的意义可能是调节器官的血流量,调节组织与血管重建(remodeling)和其他旁分泌激素的分泌与作用。

心房利钠肽是拮抗醛固酮的重要激素

心房利钠肽(atrial natriuretic peptide,ANP)因最先从心房肌细胞中分离而得名,亦称心钠素(cardionatrin)。α-ANP 由28个氨基酸残基组成,含2个二硫键,β-ANP的生物活性低,γ-ANP实际上为ANP的前体物质。人心肌旁细胞可合成两种活性多肽,有利钠及利尿作用,但结构与ANP不同(分别称为脑钠素和异心钠素),详见后续。ANP的表达细胞分布广泛,除心肌细胞外,脑皮质、下丘脑、延髓、肺、甲状腺、肾上腺、垂体、性腺亦有ANP基因表达。ANP受体亦广泛分布于脑、肾、心脏、血管、肺、肾上腺、胎盘等组织细胞。

高钠摄入、细胞外液渗透压升高、血容量增加、心房肌被牵拉、心率加快和血压升高均可刺激ANP分泌。ANP是拮抗醛固酮的重要激素,其主要作用有:

  1. 通过增加肾小球滤过率与肾血流量,肾脏血流重新分布,引起利尿作用;
  2. 抑制肾素分泌和醛固酮的合成与分泌(直接和间接途径);
  3. 抑制AVP释放,从而加强ANP的利尿作用;
  4. 降低动脉血压,增加微循环血量;
  5. 抑制ACTH细胞活性,减少ACTH的合成和分泌。

因此,临床上可用ANP来治疗心功能不全、心肌病、高血压、肾功能不全、妊娠高血压疾病及其他继发性醛固酮增多症等。

肾上腺髓质素拮抗AT-2和醛固酮作用

肾上腺髓质素(adrenomedullin,AM)是1993年发现的一种新的降压活性肽类激素。人的AM主要存在于肾上腺髓质中,含52个氨基酸残基,16位与第12位为半胱氨酸残基,形成二硫键结构。AM原(由185个氨基酸残基组成)经酶切后分解为AM和另一种AM原——N端20肽(proadrenomedullin N-terminal 20 peptide,PAMP)。AM的cDNA1300~1500bp,编码185个氨基酸残基组成的前AM原(prepro-AM),内含41个氨基酸组成的信号肽和前导肽,并与胰高血糖素样肽-1受体有45%的同源序列。AM与CGRP和胰淀粉样肽(amylin)的结构类似,可能均属于同一激素家族。

AM和PAMP主要分布于肾上腺嗜铬细胞瘤组织中。在正常肾上腺髓质、肺脏和肾脏中亦含有较高浓度的AM和PAMP。AM具有明显的舒血管作用,血管内皮细胞分泌的AM以一氧化氮(NO)为介导,可被吲哚美辛或PGI2阻滞。AM、NO、PGI2和ANP是拮抗内皮素(endothelin)和AT-2的舒血管激素,既可通过循环激素样作用,又可通过血管内皮细胞的旁分泌方式直接调节血管平滑肌张力。AM可抑制AT-2的释放,拮抗AT-2的升压作用和由AT-2介导的醛固酮分泌,因此,在水盐代谢中是十分重要的调节激素。血管内皮细胞和心肌细胞在血容量扩张、血压升高等病理情况下,可释放AM。此外,AM还具有肾上腺素样作用。肺-支气管细胞除可表达AM基因、分泌AM外,还存在AM的受体,其分布密度高而广泛,AM可能是扩张肺血管和舒张支气管的重要局部因子。高血压、慢性心衰、肺气肿、慢性阻塞性肺病、支气管哮喘或慢性肾衰竭时,血浆AM升高。AM和PAMP在肾上腺髓质的生理意义及与儿茶酚胺调节关系有待进一步研究。

使用较大剂量外源性AM具有降低血压、利尿和抑制醛固酮分泌的作用。长期应用低剂量的AM也有降压和扩张血管作用。眼玻璃体的AM和leptin升高可能是增殖性视网膜病变的新的发病因素。

局部AT-2和醛固酮调节组织重建

心脏内具有RAA系统的全部组分,具有一个独立于肾脏的RAA系统。研究证明,局部合成的AT-2在心血管的组织重建(组织重塑,tissue remodeling)过程中起着关键性作用,它以旁分泌和自分泌方式影响血管的结构和功能,调节冠脉循环,引起冠脉血管收缩;增加心肌收缩力,促进心内交感神经末梢释放儿茶酚胺;通过心肌细胞核上的AT受体,促进心肌细胞蛋白质的合成,刺激心肌细胞增生,而致心肌肥厚。

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