胰腺内分泌-旁分泌调节系统与机体能量代谢调节系统

无论是禁食还是高糖类(碳水化合物)饮食时,正常人的血糖都能维持在3.9~8.3mmol/L(70~150mg/dl)的较窄范围内,这主要依靠机体内糖浓度调节系统,其中胰岛内分泌系统对血糖的调节处于中心地位。此外,由下丘脑-胰岛-脂肪细胞组成的能量代谢调节轴是机体能量代谢与调节的重要途径。

β细胞分泌胰岛素/amylin/TRH而α细胞分泌胰高血糖素/胰高血糖素样肽-1

3种细胞分泌的激素和其他激素一起构成胰岛的内分泌-旁分泌调节系统。由α细胞和少量δ细胞组成的“细胞串”沿毛细血管轴突入胰岛中央,直接与β细胞的缝隙连接相通。这种由α、β、δ细胞组成的细胞群称为胰岛亚单位(亚结构)。

胰岛细胞具有特殊分化的胞膜结构,除了缝隙连接之外,还有紧密连接和间桥小粒等。胰岛亚单位内的α细胞和β细胞间、δ细胞和α细胞间以及δ和β细胞间存在缝隙连接,可将分子量低于1000Da的物质由一个细胞的胞质分泌并运送至另一种细胞,这种转运不同于通常的旁分泌,不需要通过细胞间液来传递,称为缝隙连接分泌和缝隙连接转运。人UCP2基因大约8.4kb,有8个外显子。UCP2的点突变与病态肥胖有关。

中枢神经存在食欲与摄食行为调节网络

食欲素和瘦素与摄食行为及肥胖有关。1998年,Yanagisawa等在探索能控制进食新药的实验中,在大鼠的下丘脑腹侧外无意中发现了两种与食欲有关,与瘦素作用相反的食欲素(orexin)A和食欲素B。食欲素A是具有33个氨基酸的多肽,分子量3562Da,N端为焦谷氨酰基,C端为酰胺基,肽段中含有4个脱氨酸残基;食欲素B为28个氨基酸的多肽,其中13个氨基酸与食欲素A一致,有46%的同源序列。已知人前食欲素原的顺序与大鼠有83%的一致性,而人的食欲素B序列中有2个氨基酸不同于大、小鼠。食欲素可增强食欲,作用低于NPY,饥饿状态可上调前食欲素原表达。食欲素A受体(OX1R)属于G蛋白耦联受体家族成员的一种,食欲素B受体(OX2R)与OX1R有64%的序列同源,两者的受体间存在交叉结合现象。OX1R和OX2R仅存在于脑组织中,主要分布于下丘脑的“摄食中枢”,而瘦素受体主要分布于“饱食中枢”。

肥胖者脂肪细胞分泌的leptin增多,后者作用于下丘脑的leptin受体,抑制NPY的分泌并促进α-MSH的释放,α-MSH作用于MC4(摄食抑制性)受体,抑制食欲。瘦素也抑制agouti相关肽(AGRPα-MSH拮抗剂)的分泌,使摄食减少,体重下降。在这一激素调节网络中,食欲素的作用是对抗瘦素的食欲抑制作用,在体重减轻时分泌增多,使摄食增加。瘦素、NPY、AGRP和食欲素等的分泌又在中枢神经系统(尤其是下丘脑)神经递质、细胞因子和循环激素的调节下,共同影响下丘脑摄食和食欲中枢的活动。中枢神经系统存在促进食欲和抑制食欲与摄食行为的两套调节系统。神经肽Y、黑色素浓集素(melanin concentrating hormone,MCH)、食欲素A、食欲素B、甘丙素及agouti相关蛋白均为促进食欲的调节因子,而α-MSH、CRH、胆囊收缩素(CCK)、可卡因和苯丙胺调节性转录物(cocaine and amphetamine regulated transcript,CAR)、神经降压素(neurotensin)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和蛙皮素均为抑制食欲的调节因子。脂肪细胞分泌的瘦素调节神经调节因子的合成和分泌。肥胖者的血leptin升高,leptin作用于下丘脑的特异性受体(JAK-STAT信号传递途径),而抑制食欲。

由上可知,由下丘脑-胰岛-脂肪细胞建立起来的调节轴,除调节糖、脂肪等代谢外,还是机体能量贮存与动员的重要调节途径。

肥胖增加leptin分泌而脂联素降低其分泌

人的肥胖(OB)基因在人类基因组中为单拷贝,定位于染色体7q3113,全长约20kb,含有3个外显子,外显子全长4240bp。OB基因只在脂肪组织中表达,其编码产物leptin是一种分泌性蛋白质,由167个氨基酸残基的leptin原裂解N 端21个氨基酸片段而来,活性leptin含146个氨基酸残基,分子量16kD,亲水性强,以单体存在于血浆中,但需与载体蛋白结合在血液中运输。女性的血浆leptin浓度(5.80μg/L)是男性的3倍以上(1.71μg/L)。leptin通过作用于下丘脑的leptin受体,使大脑感知身体的脂肪量。当身体脂肪含量升高时,leptin合成和分泌增加,激发一系列包括降低食欲在内的生理途径,从而体脂减少,体重下降。体脂减少导致leptin合成和分泌减少,下丘脑leptin受体不被结合增加,导致食欲增强,体脂含量增多,体重增加。目前发现的OB基因突变有两种情况:一种是终止密码子提前出现,导致不完整和无活性leptin合成;另一种是OB基因5′末端的一个点突变导致leptin完全不能合成。OB基因突变(A19G)时,通过leptin调节食欲的平衡被打破,人的食欲持续提高,体脂积累,导致极度肥胖。导致人类早发性极度肥胖的OB基因突变属常染色体隐性突变。由于只有隐性纯合子才有表型,以及这种突变雌雄双方均不育,因此不会遗传给下一代。目前有两例这种OB/OB基因突变型的早发性极度肥胖个体的病例报告。两例来自同一家系,基因型均为隐性纯合态,表型均为嗜食、病态肥胖和性腺功能减退等。

脂联素(adiponectin,28kD凝胶结合蛋白,GBP28)是一种由apM1基因编码的脂肪组织特异性血浆蛋白,是具有244个氨基酸的多肽,在结构上与Ⅷ型、Ⅹ型胶原和补体C1q及肿瘤坏死因子α(TNF-α)高度同源。其基因高度表达于白色脂肪组织,基因全长17kb,定位于3q27,全基因组扫描示该区域存在2型糖尿病和代谢综合征的易感位点。该基因包括3个外显子和2个内含子,已检测到发生在外显子3 错义突变和第45和276位点的基因多态性改变(G/G基因型),患者血浆脂联素浓度明显降低。脂联素基因敲除小鼠的血浆游离脂肪酸清除延迟,肌肉中脂肪酸转运蛋白1基因的表达明显降低,脂肪组织中TNF-α分泌和基因表达增加,并且较正常小鼠更易产生高脂饮食诱发的胰岛素抵抗。已发现在肥胖的白人、日本人、Pima印第安人及中国人中血浆脂联素浓度均下降,且与体脂呈负相关。目前推测TNF-α可能通过旁分泌抑制了脂联素的产生和释放。

脂肪代谢相关基因突变导致肥胖

现已查明,某些基因(如leptin受体、MC4R及PPARγ2等)突变可导致肥胖。

leptin受体基因突变

leptin受体基因定位于染色体1p31,其编码产物leptin受体属于类细胞因子受体家族,现已鉴定出6种LEPR的异构体,即Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf,它们是LEPR基因转录后通过不同剪切而生成。这些受体广泛分布于脑、心、肝、肾、肺、脾、胰腺、睾丸和脂肪组织中。目前所鉴定的6种LEPR均含有由840个氨基酸组成的胞外结合区和由34个氨基酸组成的跨膜区,不同类型的受体间的区别仅在于胞内区。具有最长细胞内肽链的受体是Rb,由302个氨基酸组成,含有JAK(janus protein tyrosine kinase)及STAT(signal transducers and activators of transcription)结合基因座;其他受体的胞内区肽链均很短,平均含有几十个氨基酸残基。leptin在脂肪组织合成后,分泌到血液中,在血液中leptin与Re结合,形成leptin-Re;后者将leptin带入脉络膜,在此处leptin与Ra结合,生成leptin-Ra;leptin-Ra将leptin输送到脑脊液,在这里leptin与广泛分布于下丘脑的Rb结合,生成leptin-Rb。Rb是leptin受体各异构体中唯一的具有信号转导作用的跨膜蛋白,它一旦和leptin结合就启动了leptin介导的食欲调节过程。LEPR基因突变也只是导致Rb结构的改变,即Rb在跨膜区域发生平截,使leptin信号途径彻底失活,而未发现其他几种异构体的变化。由于LEPR基因突变属常染色体隐性突变,因此对于人类来说将这种突变保留下来的概率非常低。LEPR基因突变(Q223R、K109R、K656N)导致人类肥胖。

MC4R基因突变

MC4R基因定位于人类染色体18q22。MC4R被认为在下丘脑食欲控制过程中起到最关键作用,因为该基因主要在下丘脑神经细胞中表达。现已知MC4R是人类食欲下丘脑调节途径中比较靠后的一个环节,其具体作用机制是,由POMC衍生的α-MSH等神经肽类在下丘脑与其受体MC4R结合,从而启动抑制食欲的生理效应。因此,当MC4R基因突变时,通过MC4R抑制食欲的过程被阻断,个体表现出极度肥胖。MC4R激动剂和抑制剂分别抑制食欲引起消瘦和促进食欲导致肥胖。MC4R基因敲除小鼠则表现出极度肥胖。MC4R基因突变属常染色体显性遗传,因此,该基因具有表型的突变在人群中的发生率较高,迄今有近80 例MC4R基因突变导致肥胖的病例报道,据估计BMI大于40的极度肥胖人群中有1%~4%是由于MC4R基因突变所致。

PPARγ2基因突变

人PPARγ有3种异构体,即PPARγ1、PPARγ2和PPARγ3,PPARγ1、PPARγ3编码相同的蛋白质,PPARγ2编码的蛋白质在N-端多28个氨基酸,是对脂肪细胞分化具有决定性作用的一个异构体,仅限于在脂肪组织中表达。PPARγ2被激活之后,细胞表现出很多相应的生理效应,如形态学变化、脂肪积累以及获得对胰岛素的敏感性等。用野生型ES细胞和纯合缺失ES细胞获得嵌合小鼠,PPARγ2基因纯合缺失小鼠在胚胎发育的10天左右死亡,10天以内的小鼠胚胎还没有形成可检测到的脂肪,而正常的小鼠10天以内的胚胎已经可以检测到脂肪的存在;在体外,PPARγ2基因纯合缺失的ES 细胞能分化为多种组织,但唯独不能分化成脂肪组织。上述结果证明,PPARγ是体内和体外脂肪生成所必需的。如果PPARγ2基因突变与人类早发性极度肥胖之间的必然联系被确认,那么该基因突变将是迄今发现的唯一一个通过影响前脂肪细胞向脂肪细胞分化而导致人类肥胖的单基因突变。

抵抗素是抑制脂肪形成的反馈因子

抵抗素(resistin)是一种新的多肽信号分子,它是一种富含半胱氨酸(Cys)的蛋白质,N端有一信号顺序。人抵抗素由108个氨基酸残基组成,基因定位于染色体19p13.3,含有3个外显子和2个内含子。抵抗素由白色脂肪组织(WAT)分泌,CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)诱导脂肪组织特异性抵抗素表达。体外试验显示,抵抗素可抑制前脂肪细胞向成熟细胞分化,同时PPARγ、脂肪酸合成酶的表达降低,提示抵抗素是一种抑制脂肪组织形成的反馈因子。抵抗素表达量的变化与饮食有关,它可能是胰岛素抵抗和糖尿病发病的一个前期信号。在人体,抵抗素mRNA的表达在腹部皮下脂肪是下肢皮下脂肪的412倍,从而可解释向心性肥胖者为何发生2型糖尿病的危险性升高。

葡萄糖介导胰高血糖素样肽-1的促进胰岛素分泌作用

GLP-1来源于胰高血糖素原(proglucagon),胰高血糖素原基因位于第2号染色体长臂,含6个外显子和5个内含子,编码160个氨基酸。胰高血糖素原蛋白除含胰高血糖素(33~61)、GLP-172~108和GLP-2126~158 的3个功能肽段外,还含有肠高糖素(glicentin)相关胰多肽(GRPP)、插入肽-1和插入肽-2(IP-1、IP-2)。胰腺胰高血糖素原基因的表达产物主要是GRPP、胰高血糖素、IP-1、胰高血糖素原主要片段(major proglucagon fragment,MPGF)及少量的GLP-1和GLP-2。肠黏膜L细胞表达的产物主要是肠高糖素(glicentin=GRPP+IP-1)、GLP-1、IP-2和GLP-2,肠高糖素可进一步裂解为GRPP、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)。

人GLP-1主要以α-羟基酰化形式(GPL-1酰胺)存在于血浆中,约20%以GLP-1甘氨酸形式存在于血浆中。葡萄糖或混合饮食刺激GLP-1分泌(血浓度由1~10pmol/L增至10~20pmol/L)。另外,十二指肠黏膜细胞分泌的葡萄糖依赖性促胰岛素分泌肽(glucose-dependent insulin-releasing polypeptide,GIP)也促进GLP-1分泌,GLP-1作用于中枢神经,可抑制摄食行为,防止GLP-1的进一步升高。GLP-1半衰期约5分钟,代谢清除率约每分钟13ml/kg。GLP-1与β细胞膜上的GLP-1受体结合后,通过GPCR样受体(463氨基酸残基、7次穿膜)-cAMP-IP3-Ca2+转导通路,促进胰岛素分泌。同时,GLP-1能显著抑制胰岛δ细胞的生长抑素分泌和α细胞的胰高血糖素分泌。此外,GLP-1受体还分布于肺、胃、肝、脑、肌肉、肾及脂肪组织中,但GLP-1对这些组织的生理意义未明。GLP-1分泌缺乏与2型糖尿病有关(详见后续),GLP-1与肝硬化、肥胖、胃肠术后低血糖症的病因关系有待进一步研究。

营养性肥胖与摄食心理障碍相关

人类的能量消耗的去路有静息性能量消耗、热量生成和体力活动。静息性能量消耗由个体的大小和机体成分等因素确定。人类能量摄入和能量消耗之间的平衡没有良好的内在调节机制,主要靠个体的主观感受和行为的自我控制。另一方面,人类能量摄入和能量消耗本身也缺乏有力的调节途径,而摄食行为很容易受许多特殊食物、环境因素和心理因素的刺激,引起摄食过多。因此,个体每天的能量摄入量差异平均波动在20%~40%,而体力活动的波动更大。

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