脂肪因子解读

根据脂肪因子的主要内分泌功能可大致将其分为5大类:

  1. 参与免疫反应调节的脂肪因子:主要包括前炎症细胞因子,如TNF-α、IL-6、IL-1α、IL-8;
  2. 抗炎症细胞因子,如IL-10、IL-1受体拮抗剂IL-1Ra 、Adipsin(补体因子D)、ASP、补体因子B、C3;
  3. 参与脂质代谢调节的脂肪因子,如agouti和agouti相关蛋白、LPL、激素敏感脂酶、脂肪细胞脂质结合蛋白、视黄醇结合蛋白、胆固醇酯转运蛋白、周脂素(perilipin)、apoE、血管生成素样蛋白4、非酯化脂肪酸;
  4. 参与类固醇激素代谢的酶类。如细胞色素P450芳香化酶、17β-HSD、11β-HSD1、3β-HSD、3α-HSD、7α-羟化酶、17α-羟化酶、5α-还原酶、UDP-葡萄糖醛酸转移酶;
  5. 调节血管稳态的血管活性因子,如AGT、PPAR-γ、禁食诱导脂肪因子、脂联素、PAI-1、花生四烯酸衍生物。

脂肪内分泌功能的发挥也与脂肪细胞表达的受体关系密切,至少可以表达4类激素受体:

  1. 传统内分泌激素受体,如胰岛素受体、胰高血糖素受体、GH受体、TSH受体、胃泌素/CCK-B受体、胰高血糖素样肽受体1、血管紧张素Ⅱ 1型受体和2型受体;
  2. 核激素受体,如糖皮质激素受体、维生素D受体、甲状腺素受体、雄激素受体、雌激素受体、孕酮受体;
  3. 细胞因子受体,如瘦素受体、TNF-α受体、IL-6R、IL-1R1、IL-2 R、IL-3Rα亚基、IL-12 、Rβ1、IL-13Rα1、IL-17B R、α干扰素受体、IL-18 R1、γ干扰素受体辅因子1(AF-1)等;
  4. 儿茶酚胺受体,如肾上腺素能β1、β2、β3受体,α1、α2受体、多巴胺D2受体。

前炎症因子/抗炎因子/补体相关因子参与免疫调节

大量研究表明,肥胖是一种低级别的炎症状态。肥胖者过剩的脂肪组织局部和血液循环内多种细胞因子、趋化因子显著升高,对胰岛素敏感性、能量代谢及心血管病变产生了很大影响。

前炎症细胞因子

一、TNF-α

是一种分子量26kD的跨膜蛋白。在脂肪组织内,TNF-α主要由脂肪细胞和基质血管细胞表达,皮下脂肪表达量高于内脏脂肪。其生物活性形式是被剪切后形成的17kD蛋白,通过与靶组织TNF-α受体Ⅰ和受体Ⅱ结合产生作用。脂肪细胞可表达膜结合和可溶性形式的两种受体。脂肪细胞中的TNF-α可从多方面影响机体代谢,包括提高胰岛素敏感性、降低循环非酯化脂肪酸水平(NEFAs),改善糖脂代谢;预防棕色脂肪萎缩,提高热适应反应;降低PAI-1和TNF-β水平以及减轻高脂血症和高瘦素血症等。

肥胖者脂肪组织中TNF-α表达增加,与肥胖和胰岛素抵抗呈正相关。TNF-α能降低胰岛素敏感性,诱发胰岛素抵抗,可能的机制有:①调节脂肪组织、肝脏等重要代谢器官的基因表达。在脂肪组织,TNF-α抑制参与摄取、储存NEFAs和葡萄糖基因的表达,抑制脂肪生成和脂蛋白生成转录因子基因,改变脂联素、IL-6等脂肪因子水平,下调PPAR-γ的mRNA表达;在肝脏,TNF-α抑制参与葡萄糖摄取、代谢和脂肪酸氧化的基因表达,增加参与胆固醇、脂肪酸再合成基因表达。②削弱胰岛素信号。通过激活丝氨酸激酶,增加胰岛素受体底物IRS-1和IRS-2丝氨酸磷酸化,降低信号传导效率;通过增加血浆NEFAs水平,间接诱发胰岛素抵抗。

TNF-α还能使肥胖者血清PAI-1增加、脂联素降低,加重肥胖患者的心血管病变。对垂体功能减退症患者的研究发现,患者脂肪组织和循环血液TNF-α明显增高,而瘦素仅在脂肪局部水平升高,血清浓度无明显改变,提示TNF-α可能是垂体功能减退症患者心血管病变的主要影响因素。大部分观点倾向于:TNF-α主要通过旁分泌或自分泌方式调节脂肪因子作用,而非直接的内分泌作用。TNF-α的效应可以被一种选择性的PKC抑制剂所阻断。罗格列酮也下调TNF-α的表达。目前有关循环TNF-α浓度与肥胖、胰岛素抵抗的关系尚有争议。

二、白细胞介素

脂肪细胞可以合成数种白细胞介素,以IL-1α和IL-6为主。循环中IL-6约1/3来自脂肪组织,以多种糖基化形式存在,分子量介于22~27kD。其受体与瘦素受体同源,分为80kD的膜结合形式和50kD可溶性形式。IL-6 和IL-6R表达于脂肪细胞和脂肪组织基质。内脏脂肪IL-6的表达量为皮下脂肪的2~3倍。肥胖患者外周脂肪组织释放 IL-6增加,是血清中IL-6浓度增高的主要原因。

脂肪组织内和循环中IL-6浓度与肥胖、糖耐量异常和胰岛素抵抗呈正相关,减轻体重能降低其水平。IL-6基因多态性位点与肥胖、能量消耗、胰岛素敏感性和2型糖尿病相关。其血浆浓度可用于预测2型糖尿病、冠心病的发病风险。IL-6在外周和中枢对能量平衡调节有不同效应。外周组织的IL-6能削弱胰岛素信号,抑制脂肪生成,减少脂联素分泌;直接加入IL-6可诱发高血糖、高血脂及胰岛素抵抗。而中枢神经系统的 IL-6却与超重患者脂肪量呈负相关,显示出肥胖者中枢IL-6的缺乏。同时,中枢内给予IL-6可增加能量消耗,降低啮齿类动物体脂含量。转基因小鼠过分表达IL-6能造成体重下降、脂肪垫重量减少等普遍性生长缺陷;而IL-6基因敲除小鼠则会形成成年发病型肥胖和相关的代谢异常,可被IL-6替代治疗所逆转。PPAR-γ激动剂可抑制IL-6基因的活性;β-肾上腺能激动剂刺激IL-6释放;糖皮质激素则对IL-6有轻微抑制作用;非诺贝特能降低高脂血症患者循环IL-6水平。

抗炎症细胞因子

过剩的脂肪组织在分泌大量前炎症因子的同时,抗炎症细胞因子的分泌也随之增加。肥胖者脂肪组织内IL-1Ra、IL-10表达均明显增加,前者通过拮抗IL-1α和IL-1β与受体结合,减轻炎症;后者能预防、稳定动脉粥样硬化损伤,降低心血管疾病的发生。两者虽无法逆转肥胖的炎症状态,但总体上限制了前炎症因子活性,属有益的炎症自我保护机制。

补体及补体相关因子

脂肪细胞能合成补体替代途径的所有因子,包括脂素(adipsin,补体因子D)、补体因子C3和补体因子B。该途径可能在局部脂肪组织营养不良的发病中产生作用,但具体的机制和调节方式尚不清楚。adipsin与代谢的关系尚不确切。目前已知,adipsin表达受糖皮质激素和胰岛素调控。此外,在肥胖动物的脂肪组织中,调节adipsin表达的组织特异性的转运子活性降低。

酰化刺激蛋白(acylation stimulating protein,ASP)为另一种重要的脂源性补体蛋白,由补体C3在补体B和adipsin催化下衍化而来,是三酰甘油合成的主要决定因素之一。能与脂肪细胞表达的G蛋白耦联孤儿受体结合,通过如下机制调节糖脂代谢:①增加脂蛋白酯酶活性,抑制激素敏感酯酶活性,促进脂肪酸摄取,增加甘油二酯酰基转移酶活性,促进三酰甘油合成,抑制脂肪分解和脂肪组织释放NEFAs。②增加脂肪细胞葡萄糖转运子的移动,促进葡萄糖转运,提高葡萄糖刺激的胰岛素分泌。血浆ASP水平与调节血脂的基因相关,ASP下降能引起促动脉硬化的apoB随之下降。ASP缺乏能增加能量消耗,减轻体重,改善胰岛素敏感性。

其他参与免疫调节的脂肪因子

肥胖者脂肪组织巨噬细胞浸润增多。激活的巨噬细胞能分泌一种名为巨噬细胞趋化因子-1(macrophages and monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)的细胞因子,诱导单核细胞聚集于炎症局部。MCP-1在脂肪局部和全身都能产生效应。体外培养的脂肪细胞在MCP-1干预下,胰岛素受体酪氨酸磷酸化,胰岛素刺激的葡萄糖摄取下降,诱发胰岛素抵抗。此外,MCP-1还可通过下调脂肪生成基因表达,抑制脂肪细胞生长、分化。循环MCP-1的增高可吸引大量单核细胞聚集于动脉壁,引起血管内膜增生,动脉粥样硬化发生。

金属硫蛋白(metallothioneins,MTs)由一系列低分子量的应激反应和金属结合蛋白组成,白色脂肪和棕色脂肪均有分泌,其产量通过cAMP依赖的通路受糖皮质激素调节。主要功能为抗氧化作用,保护脂肪酸免受氧化损伤。

agouti相关蛋白和三酰甘油代谢酶参与脂代谢调节

agouti

是第一个被克隆的肥胖基因,主要表达于毛囊,编码由131个氨基酸残基组成的旁分泌因子。正常情况下参与毛色调节。人类agouti基因的同源类似物又称为agouti信号蛋白(agouti signal protein,ASIP),主要表达于脂肪组织。agouti相关蛋白则主要表达于下丘脑和肾上腺。agouti的生理作用主要有以下几个方面:

  1. agouti能以旁分泌或自分泌的方式,增加脂类合成,通过Ca2+依赖机制抑制脂肪分解。
  2. 通过上调瘦素mRNA水平,增加瘦素合成及分泌,从而对agouti所致肥胖产生一定自限作用。
  3. 刺激胰腺β细胞Ca2+信号,促进胰岛素释放,刺激胰淀素释放,调节血糖。
  4. agouti相关蛋白能作用于下丘脑,参与食欲调节。在脂肪细胞的分化过程中,agouti表达有上调现象。

调节三酰甘油代谢的酶和蛋白

脂肪组织含丰富的三酰甘油,通过酯解作用,释放出甘油和脂肪酸,为机体器官提供能量。调节三酰甘油合成和分解所需的酶、结合因子以及一些非分泌性的蛋白在脂肪组织均有表达。如脂蛋白酯酶(LPL),催化VLDL和乳糜微粒(CM)水解为三酰甘油(TG),促进脂肪储存;激素敏感脂酶(HSL)动员脂肪、促进脂肪分解;perilipin为包被脂滴的结构蛋白,能稳定脂滴,抑制脂肪分解;胆固醇酯转运蛋白促进三酰甘油与血浆游离脂蛋白的胆固醇酯交换;视黄醇结合蛋白参与视黄醇的储存与代谢;脂肪细胞脂质结合蛋白(aP2)与HSL结合,削弱脂肪酸对HSL水解活性的抑制。值得一提的是,aP2基因敲除小鼠尽管存在过度肥胖,但是有正常的血糖和胰岛素敏感性。

血管生成素样蛋白4

血管生成素样蛋白4 (angiopoietinlike protein 4,ANGPTL4)又称为PPAR血管生成素样蛋白或禁食诱导脂肪因子(FIAF),为一种新近发现的在脂肪组织中高度表达的分泌性蛋白,在脂质代谢中可能发挥一定作用。其分子量为50kD,属血管生成素样蛋白家族,其表达直接由转录因子PPAR家族成员调节。ANGPTL4循环浓度随禁食增加,补充高脂饮食后下降。过度表达能显著增加血浆三酰甘油水平,可能部分是其直接抑制脂蛋白酯酶活性所致。

另外,脂肪组织释放的非酯化脂肪酸(NEFAs)为血浆非酯化脂肪酸(FFA)的主要来源。肥胖者血浆FFA升高,通过酰基CoA等介导细胞内脂肪酸氧化,诱发肝脏、骨骼肌胰岛素抵抗;并可直接下调骨骼肌内线粒体基因的表达,抑制骨骼肌分解代谢,并在糖尿病心肌病变中发挥着重要作用。

代谢酶调节脂肪组织类固醇激素代谢

尽管肾上腺和性腺为循环类固醇激素的主要来源,但是脂肪组织仍表达一系列的酶参与调节类固醇激素的激活、灭活及转换。脂肪组织表达的类固醇生成酶有:细胞色素P450依赖的芳香化酶、17β-HSD、11β-HSD1、3β-HSD以及3α-HSD、7α-羟化酶、17α-羟化酶、5α-还原酶和UDP-葡萄糖醛酸转移酶2B15。

脂肪组织性激素代谢

脂肪组织性激素代谢主要由细胞色素P450依赖的芳香化酶和17β-HSD完成,两者在脂肪基质细胞和前脂肪细胞内均有高水平表达。芳香化酶将雄激素转化为雌激素:雄烯二酮转化为雌酮,睾酮转化为雌二醇。17β-HSD则将弱的雌、雄激素转化为强效产物:雄烯二酮转化为睾酮;雌酮转化为雌二醇。17β-HSD与芳香化酶的相对活性调节局部脂肪的性激素水平,是影响肥胖和体脂分布的重要因素。芳香化酶基因突变能增加内脏脂肪,引起胰岛素抵抗。绝经前妇女多出现以皮下脂肪增多为主的下身肥胖,而男性和绝经后女性主要为内脏脂肪增多的上身肥胖,与雌激素促进乳房、皮下脂肪生成,雄激素促进内脏脂肪合成有关。内脏脂肪增多是胰岛素抵抗、MS的重要危险因素。另外,雌/雄激素比例的改变还是某些生殖系统疾病和癌症发生的重要致病因素。

脂肪组织特异性糖皮质激素代谢

主要由11β-HSD1完成。11β-HSD1催化无活性的11β-酮糖皮质激素代谢产物(皮质酮等)转化为活性形式(皮质醇等)。11β-HSD1在脂肪组织,特别是内脏脂肪表达量高,主要调节脂肪组织内部糖皮质激素浓度而对循环浓度无显著影响。组织特异性11β-HSD1所引起的糖皮质激素代谢失调常见于肥胖、糖尿病、高血压及高血脂,心血管疾病和PCOS等。11β-HSD1基因多态性与肥胖相关。脂肪细胞过度表达11β-HSD1的转基因小鼠,局部糖皮质激素升高,而循环浓度和HPA轴功能正常,产生内脏性肥胖和代谢综合征。反之,11β-HSD1基因敲除或运用11β-HSD1抑制剂能增加胰岛素敏感性、防止动脉硬化、减轻体重。Rask等通过对中度肥胖和胰岛素抵抗的女性11β-HSD活性的研究,发现脂肪组织中该酶的活性与BMI成正比,显现出肥胖女性脂肪组织中糖皮质激素反应性增加可能是代谢综合征的主要特征之一。

血管活性因子维持血管稳态

肾素-血管紧张素系统

脂肪组织存在局部的RAA系统能产生血管紧张素原,并将其转化为有活性的血管紧张素Ⅱ及其相关肽。RAA系统所有成分包括肾素、血管紧张素原、AT-1和AT-2,AT- 1和AT-2受体,血管紧张素转换酶和其他能够产生AT-2受体的蛋白酶(组织蛋白酶D和G等)均在脂肪组织有表达。其中AGT、ACE和AT-1受体在内脏脂肪表达高于皮下脂肪。脂肪组织内的RAA系统可能是联系肥胖、胰岛素抵抗与高血压的重要纽带。脂肪组织内AGT空腹时表达下降,进食后表达增加,与血压呈现平行变化。脂肪组织11β-HSD过度表达能诱导脂肪组织局部AGT表达上调,引起与RAA系统相关的高血压。

除了已知的血压调节效应,RAA系统尚影响脂肪组织发育、形成,对肥胖的发生、发展起着重要作用。AT-2能通过直接促进脂肪生成和间接刺激前列腺素合成的作用促进前脂肪细胞增殖、分化;并可与血管基质细胞、神经末梢上的受体结合,调节脂肪组织血流量和交感神经系统活性,抑制脂质分解,促进合成,减少胰岛素依赖的葡萄糖摄取;还能增加肝糖异生和糖原分解,调节包括前列环素、NO、PAI-1和瘦素在内的脂肪因子表达。血管紧张素原在肥胖患者血管脂肪组织中的表达明显高于皮下脂肪组织,并与BMI显著正相关,提示脂源性的血管紧张素原可能是决定脂肪分布的重要因素之一。

ACE抑制剂或AT-2受体拮抗剂在抑制RAA系统同时,能减轻体重,降低瘦素水平,提高胰岛素敏感性。尽管人体实验,对ACE抑制剂能否改善胰岛素敏感性的看法尚不一致,但ACE抑制剂已确切地显示出能降低2型糖尿病的发病率。脂肪组织中AGT的表达受激素和营养状况等多种因素调控,且呈脂肪细胞分化的依赖性。3-异丁基-4-甲基次黄嘌呤、地塞米松、T3等能上调AGT表达;血管紧张素Ⅱ通过直接诱导前脂肪细胞向脂肪细胞分化而增加脂肪细胞AGT表达。肾上腺素能受体激动剂可下调AGT表达。饥饿时脂肪组织中AGT表达降低,高糖类饮食和高脂饮食刺激AGT表达。另外,有关胰岛素对脂肪组织AGT的影响尚有争议。

脂联素

脂联素(adiponectin)是一种在脂肪细胞高度特异性表达的脂肪因子,分子量30kD,分子结构包括:N末端信号序列、一个可变域、一个胶原样域和C末端球蛋白域,与Ⅷ、Ⅹ型胶原和补体C1q高度同源。其球蛋白域的三级结构与TNF-α极其相似。脂联素有三聚体、六聚体和更大的高分子量结构(high molecular weight,HMW)等多种同型异构体。其中三聚体主要介导其在心脏、骨骼肌和下丘脑的效应,HMW则介导脂联素在肝脏和内皮细胞的效应。脂联素含球蛋白域的蛋白水解产物在循环中有较高水平,也能发挥一定生物学作用。脂联素的靶细胞主要有肝细胞、肌细胞、内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞。皮下脂肪脂联素的表达高于内脏脂肪。正常血浆浓度2~25mg/L,为脂肪分泌蛋白最高者,约占总血浆蛋白的0.01%,是瘦素浓度的1000倍。

脂联素有AdipoR1和AdipoR2两种受体,受体含7个跨膜域,但结构与功能均不同于G蛋白耦联受体。两种受体与脂联素各种异构体的亲和力不同,组织分布也有差异。AdipoR1主要表达在肌肉组织,与球蛋白脂联素亲和力高;AdipoR2主要表达在肝脏,与球蛋白脂联素和全长脂联素有相似的亲和力。脂联素的生物学效应由脂联素浓度、异构体的特性和受体亚型的分布共同决定。脂联素具有抗糖尿病、抗炎症和抗动脉粥样硬化作用,其基因的多态性及血浆水平与肥胖、胰岛素抵抗、冠心病和血脂异常相关。血浆脂联素水平往往先于肥胖和胰岛素抵抗的发生而下降。PPAR-γ激动剂诱导脂肪组织中脂联素的表达增加并伴随其血浆水平的升高而升高,可能是PPAR-γ受体体内激活,增强胰岛素敏感性的一个重要机制。此外,在中枢内注射脂联素也能产生调节能量消耗,减轻体重的作用。

脂联素主要通过以下途径调节代谢:①增加肝脏胰岛素敏感性,减少NEFAs内流,增加脂肪酸氧化,降低肝糖输出。②刺激骨骼肌葡萄糖利用和脂肪酸氧化。③下调血管壁黏附分子表达,抑制单核细胞黏附;下调清道夫受体表达,抑制巨噬细胞转化为泡沫细胞;抑制迁入内膜的平滑肌细胞增殖;增加内皮细胞NO产生,刺激血管生成。这些效应通过增加胰岛素受体磷酸化,激活AMPK和调节核因子кB途径而实现。

对于心血管系统,脂联素为一重要的保护性因子。当血管内皮细胞的屏障受到损伤时,脂联素在血管沉积,通过环磷酸腺苷蛋白激酶A(camp-PKA)和核因子кB信号通路的串语(cross-talk)调控内皮细胞炎症反应。血浆PAI-1增加和脂联素降低共同导致肥胖患者心血管病变的发生。

脂联素在骨代谢方面也发挥一定作用,脂联素受体AdipoR1在人成骨细胞也有表达,脂联素可分别通过AdipoR/ JNK及AdipoR/p38途径促进成骨细胞增殖、分化,可能通过促进骨形成、抑制骨吸收的效应,对骨量产生正性影响。然而,血浆脂联素水平与总骨密度和腰椎骨密度显著负相关。目前尚无法合理解释两者之间的矛盾。另外,脂联素尚有抑制肝纤维化、肿瘤生长的作用。

血浆纤溶酶原激活抑制物

脂肪细胞能分泌组织因子和PAI-1。后者属丝氨酸蛋白酶家族成员,是血浆中重要的纤溶酶原激活抑制物(plasminogen activator inhibitor,PAI-1)。PAI-1是一种单链糖蛋白,由379个氨基酸残基组成,通过灭活尿激酶型和组织型纤溶酶原激活剂抑制纤溶。脂肪组织内PAI-1由包括脂肪细胞在内的多种细胞表达,且于内脏脂肪中的表达高于皮下脂肪。肥胖和胰岛素抵抗者血浆PAI-1水平与代谢综合征正相关,与血管生成和动脉粥样硬化形成相关,能够用于预测未来2型糖尿病和心血管疾病的发病风险。脂肪组织尤其是内脏脂肪组织产生的PAI-1,是肥胖胰岛素抵抗者血浆PAI-1增高的主要来源。TNF-α可能是促进PAI-1水平升高的重要因素之一。

PAI-1基因缺陷的小鼠能量消耗增加,糖耐量、胰岛素敏感性均改善。同样,Ob基因缺陷的肥胖小鼠在敲除PAI-1基因后肥胖和代谢也均有改善。血浆PAI-1水平独立于胰岛素敏感性、总脂肪含量和年龄与内脏脂肪显著相关。减轻体重和胰岛素增敏剂治疗能降低PAI-1。一项对心肌梗死和心绞痛患者进行的前瞻性研究证实,PAI-1水平与冠脉事件相关,但调整胰岛素抵抗后PAI-1预测能力消失,显示出PAI-1可能是联系肥胖、胰岛素抵抗和冠脉疾病的重要纽带。胰岛素、TNF-α及血管紧张素能诱导PAI-1基因表达。β-肾上腺能受体激动剂和其他升高cAMP的因素均可抑制脂肪组织PAI-1分泌。

花生四烯酸衍生物

儿茶酚胺能刺激脂肪组织产生PGI2和PGE2,并可被三酰甘油酯同期激活。血管肽可刺激PGI2的产生,而对PGE2无影响。PGE2与人类脂肪细胞受体结合,具有抗脂肪形成的作用。前脂肪细胞产生的PGF能维持脂肪细胞的非分化状态。

PPAR-γ

PPAR-γ属核受体PPARs家族,含PPAR-γ1和PPAR-γ2两种同型异构体,前者分布广泛,后者主要在脂肪组织表达,皮下脂肪高于内脏脂肪。PPAR-γ能调节脂肪细胞分化,促进脂肪酸的储存,对维持内环境葡萄糖平衡,调节胰岛素敏感性起重要作用。

肥胖者PPAR-γ活性下降与胰岛素抵抗的形成关系密切。首先,PPAR-γ能调节aP2、脂蛋白酯酶、PEPCK及alcoA合成酶的基因表达,这些基因均参与调节胰岛素敏感性。其次,PPAR-γ可抑制瘦素、TNF-α基因表达,降低血浆非酯化脂肪酸(FFA)。噻唑烷二酮类药物(TZDs)通过激活PPAR-γ可显著改善胰岛素抵抗。由于骨骼肌是胰岛素刺激的葡萄糖代谢的主要场所,而PPAR-γ主要分布于脂肪组织,故目前倾向认为TZDs实现其作用的方式在于通过对PPAR-γ的影响,调节血液中脂源性细胞因子的浓度,间接改善骨骼肌对胰岛素的反应性。目前已发现两个家族的PPAR-γ基因突变可引起严重的胰岛素抵抗和糖尿病。

PPAR-γ还有抗炎、抗动脉粥样硬化、调节血压和肿瘤免疫、生殖功能的作用。激活的PPAR-γ受体能抑制巨噬细胞炎症因子释放;抑制血管平滑肌细胞迁移、增殖和基质金属蛋白酶表达;调节内皮细胞趋化因子和内皮素表达,预防动脉粥样硬化发生。

其他脂肪因子的意义有待进一步研究

脂肪组织能分泌许多因子,可能在局部以自分泌或旁分泌的形式发挥作用。这些因子包括IGF-1、TGF-β、解耦联蛋白、MMPs和内脏脂肪素(visfatin)等。

瘦素

瘦素(leptin)是一种由肥胖基因(obesity gene)编码的含167个氨基酸残基的蛋白质。在分泌入血的过程中瘦素脱去信号肽,形成146个氨基酸残基的活性瘦素,分子量为16kD,结构与细胞因子同源。以游离和结合形式存在于血浆,游离形式为其活性形式。瘦素受体为细胞因子Ⅰ类受体超家族成员,在下丘脑、肝脏、胰腺、肾脏和脂肪组织中均有表达,提示瘦素具有广泛的生物学效应。

瘦素主要生理功能为调控进食、调节能量消耗和体重。下丘脑是瘦素调节能量摄入和消耗的中枢作用点,除此之外,瘦素还能直接作用于骨骼肌、胰岛细胞等外周组织调节能量平衡。瘦素承担着营养充足而非代谢过剩的信号。当机体因限制热量而体重下降时,瘦素也快速下降。这种下降伴随着摄食活动增加,能量消耗减少,是一种典型的饥饿适应性生理反应。瘦素改变免疫细胞细胞因子的产生;促进造血干细胞增殖、分化;刺激内皮细胞生长和血管生成,加速伤口愈合。

瘦素对心血管功能既有危害又有保护作用。瘦素基因缺陷的肥胖小鼠,不发生高血压、血栓疾病和纤溶功能下降;补充瘦素则促进其血管内膜的增生、狭窄。使用瘦素中和抗体能保护野生型小鼠免于血栓,也显示瘦素有抗凝功能。与之相反的是,瘦素缺乏能引起心肌肥厚,对心脏产生不利影响,而施以瘦素能产生抗心肌肥厚功能。瘦素的分泌量直接与脂肪组织的量和营养状态相关。皮下脂肪相对于内脏脂肪分泌量更大。瘦素的表达和分泌受多种因素调节。胰岛素、糖皮质激素、TNF-α、雌激素和CCAAT增强子结合蛋白上调瘦素表达;β3肾上腺能活性、雄激素、非酯化脂肪酸、GH和过氧化物酶增殖体活化受体γ激动剂(PPARγ)下调瘦素表达。在治疗疾病方面,由于绝大多数肥胖者瘦素并不缺乏,瘦素目前只用于瘦素基因缺乏和脂肪萎缩的治疗。

慢性乙型和丙型肝炎、酒精性肝硬化和黄曲霉毒素(aflatoxins)是肝细胞癌的危险因素;但另有5%~30%的肝细胞癌并无这些危险因素的存在。据报道,多数所谓的原因未明性(cryptogenic)肝细胞癌可能与非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease)有关,而脂肪因子瘦素(leptin)具有致肝脏纤维化作用。因此也与肝细胞癌相关。

抵抗素

抵抗素(resistin)属富含半胱氨酸C末端域分泌性蛋白家族成员,又称抵抗素样分子(RELMs)或(FIZZ)。分子量为12.5kD,是在脂肪形成过程中诱导的,脂肪细胞分泌的另一种信号分子。棕色脂肪和白色脂肪均有表达。

在啮齿类动物中,resistin主要由脂肪细胞分泌,内脏脂肪表达为皮下脂肪15倍,能对糖脂代谢产生重要影响,呈现与脂联素功能上的拮抗作用。血浆resistin在肥胖的小鼠体内增高,表现出有抑制胰岛素刺激葡萄糖摄取的作用;用重组resistin抗体中和resistin后,小鼠血浆胰岛素水平变化不大,糖耐量及胰岛素敏感性却有显著改善;resistin基因敲除可显著改善小鼠空腹血糖水平和高脂饮食诱导的葡萄糖代谢;噻唑烷二酮类药物在减轻胰岛素抵抗的同时,伴随着血浆resistin下降与糖脂代谢改善。

人类resistin主要在巨噬细胞和单核细胞中表达,脂肪细胞表达量低。其与肥胖胰岛素抵抗的关系仍有争议。大量流行病学研究未能显示脂肪组织内resistin表达或血浆水平与肥胖或胰岛素抵抗相关。但部分研究显示,前炎症因子如脂多糖和TNF-α能诱导、上调部分肥胖者resistin。同时,resistin可促进血管平滑肌细胞增殖和内皮细胞激活,继而产生促动脉粥样硬化作用。

脂肪组织在脂肪-下丘脑、脂肪-胰岛、脂肪-骨骼肌、脂肪-肝脏、脂肪-心脏、脂肪-血管内皮等相互间的串语(cross talk)发挥核心调控作用。一旦调节失控,就有可能引起脂肪产物的表达异常,导致肥胖和代谢综合征的发生,甚至与子宫内膜癌也有一定关系。

促脂肪堆积因子BMAL1

BMAL1蛋白主要存在于脑以外的脂肪组织中,BMAL1的分泌频率高,变化大。晚上到次日凌晨的分泌量达到峰值,午后的分泌量最少。晚餐进食多或夜宵加餐,加强BMAL1蛋白的作用,有利于脂肪在体内的堆积。

周脂素

周脂素(perilipin)包被于脂肪细胞中性脂滴表面。在基础状态下,周脂素保护脂肪不被分解,但在一些特殊因素刺激下,周脂素使得脂肪酶更易于接触脂滴内的脂肪,加快脂解速率。研究表明,周脂素与胰岛素抵抗、肥胖、脂代谢紊乱以及动脉粥样硬化有密切联系。脂肪组织内分泌功能的研究以其广泛的作用、深远的病理生理影响引起人们越来越多的关注。尽管已发现的瘦素、脂联素等脂肪因子的内分泌作用得到了深入的认识,但其潜在的生理作用机制和效应网络仍未完全阐述清楚。(盛志峰)

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