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No.5肾上腺疾病
焦点:

肾上腺激素之:肾上腺糖皮质激素解读

皮质醇转运依赖于皮质类固醇结合球蛋白

肾上腺皮质分泌的激素经肾上腺静脉进入血液循环,激素浓度由于被循环血液稀释而降低,进入相应的靶细胞而发挥其生理效应,同时也不断地被降解灭活而排出体外。因此,外周血中的激素浓度反映了分泌的和降解的激素间的动态平衡。循环血液中的类固醇激素大部分与血浆蛋白结合。主要的结合蛋白有:①皮质类固醇结合球蛋白(corticosteroidbinding globulin,CBG;皮质激素转运蛋白,transcortin);②睾酮结合球蛋白(testosterone-binding globulin,TBG;性激素结合球蛋白,sex hormone-binding globulin,SHBG);③白蛋白。结合球蛋白具高亲和力和低结合容量特性,而白蛋白则相反。血浆白蛋白能结合各种类固醇激素;以皮质醇为例,白蛋白与之结合的亲和力低于CBG,但白蛋白的血浆浓度高,能结合皮质醇的最大容量远远超过CBG。

CBG的结构和变异

CBG分子有6个N-糖苷结合位点,Asn238糖化是维持CBG结合类固醇活性所必需的,如糖苷链异常,可出现CBG分子折叠与分子构象异常而影响其与糖皮质激素的结合活性。同样,CBG基因突变(如CBG-Lyon)亦使CBG结合亲和力下降。目前已经发现3种CBG突变,并引起相应的临床表现。例如,Leuven和Lyon突变使CBG的结合能力降低3~4倍,而无效突变(null mutation)亦使CBG的结合力降低50%~100%(参见此处)。

CBG与皮质激素结合

在生理状态下,89%以上的循环血皮质醇与CBG和白蛋白相结合,其中大部分与CBG结合,在能与CBG结合的类固醇激素中,以皮质醇与CBG的结合亲和力最高。达到动态平衡时,血浆游离皮质醇含量低于血浆皮质醇总量的8%(37℃)。若血皮质醇超出CBG的结合容量,即转与白蛋白结合。白蛋白结合和游离皮质醇相平衡后,游离皮质醇量相当于总皮质醇量的35%,即血浆总皮质醇浓度越高,游离皮质醇浓度就上升越多,见图3-15-9。
 

 血浆不同皮质醇总量时游离与结合组分的变化关系

血浆不同皮质醇总量时游离与结合组分的变化关系

注:左下方方形图范围为正常血皮质醇水平时的最大CBG结合容量;如换算成nmol/L则乘以系数27.5

不同肾上腺皮质激素的血浆浓度及其与血浆蛋白的结合情况见下表。在正常血浆中,CBG与皮质醇结合能力约为690nmol/L(25μg/dl)。正常血浆CBG约700nmol/L (35~40μg/L),循环半衰期5天。血CBG无昼夜改变,无性别差异,不随月经周期而改变。

肾上腺皮质激素的血浆浓度及其与血浆蛋白的结合:

肾上腺皮质激素的血浆浓度及其与血浆蛋白的结合

注:CBG:皮质类固醇结合球蛋白;SHBG:性激素结合球蛋白

影响CBG水平的因素

在通常血浆CBG浓度下,尽管血浆总皮质醇有所改变,游离皮质醇浓度仍能维持在正常范围内,例外的是妊娠时血清游离皮质醇浓度轻微升高。CS时CBG降低,但短期用治疗剂量的糖皮质激素或ACTH对CBG无明显影响。过多的甲状腺激素使血清CBG稍降低(同时伴TBG下降和SHBG升高),其他影响因素见下表。

皮质类固醇结合球蛋白的影响因素

皮质类固醇结合球蛋白的影响因素:

遗传性CBG少见。3种类型的家族性CBG异常是:①部分性CBG缺陷;②完全性CBG缺陷;③高CBG血症。部分性和完全性CBG缺陷均伴有CBG亲和力降低。

皮质醇主要在肝脏降解

肾上腺皮质激素自分泌入血时起就已开始了降解代谢过程。类固醇激素的降解代谢主要在肝脏进行。主要降解方式有羟化、氧化、还原和结合等反应,其中皮质醇的降解途径见下图。羟基化后的反应产物具有高度水溶性。正常时,在肝脏发生6β位羟基化反应的皮质醇仅占较小部分,当血浆皮质醇升高(如Cushing 综合征),正常的代谢途径趋于饱和时,生成大量的6β-羟基皮质醇并从尿中排出。

 皮质醇的降解代谢途径

皮质醇的降解代谢途径

肝脏存在3种与皮质醇及其代谢物有关的氧化反应。皮质醇在氧化反应中去除侧链,形成含17-酮基的19-碳类固醇。这些化合物大多具有5β构型。另一反应是11β-羟基和酮基互变。NADP+依赖性酶(11β-羟类固醇脱氢酶,11β-HSD)具有脱氢酶和酮还原酶双重活性,使11β-羟基氧化为酮基;同时,酮基又能还原为羟基。在皮质醇与皮质素互变中,11β-HSD使皮质醇氧化生成皮质素。因11酮基不是激素活性基团,故皮质素本身不能反馈抑制ACTH分泌。皮质素的半衰期为30分钟,而皮质醇的半衰期约90分钟。此外,也有部分皮质醇通过皮质素途径降解。第3种氧化反应是皮质醇经C21-羟化形成羧酸。

皮质醇的代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸盐结合后,其水溶性增加。在肝细胞内质网上,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶催化胆红素、类固醇和其他物质发生葡萄糖醛酸化。不同的同工酶催化不同底物的葡萄糖醛酸化,甚至在类固醇激素代谢中,同工酶的作用也有选择性。葡萄糖醛酸可结合任何羟基(主要是3α-羟基)。大多数皮质醇的3α,5α-四氢衍生物都以葡萄糖醛酸形式从尿排出。醛固酮在体内也存在与葡萄糖醛酸结合复合物,15%的结合醛固酮由尿排出,85%在体内被降解。只有小部分3α-羟基类固醇与硫酸酯形成有关。但大部分3β-羟基类固醇(包括19-碳和20-碳代谢产物)并不与硫酸盐结合。

许多因素和疾病影响皮质醇代谢和血液浓度

Cushing 综合征

高浓度的糖皮质激素(如应用外源性糖皮质激素或Cushing 综合征时)影响皮质醇的代谢。糖皮质激素过量时,皮质醇、皮质素、四氢皮质素和5α-四氢皮质醇排泄减少。糖皮质激素增加肝11β-HSD活性,而胰岛素和IGF-1抑制其活性。

有些Cushing 综合征(Cushing syndrome,CS)患者的血皮质醇正常,皮质醇的分泌昼夜节律性正常(早期)或紊乱(晚期)。此型CS可能主要是靶细胞的皮质醇受体数目增多所致。多数患者的临床经过良好,常为暂时性,或用抗孕酮药物,如米非司酮(mifepristone,RU486)可降低靶细胞的受体数量,达到治疗效果。

甲亢和甲减

甲亢时,皮质醇转换率增加,但血浆皮质醇浓度正常;甲减时转换率减慢,血浆皮质醇浓度亦多正常,但尿中皮质醇代谢产物排出减少。甲状腺激素对皮质醇代谢的作用主要受肝5α-和5β-还原酶调节。大鼠肝脏类固醇激素的代谢有性别差异。5α-还原酶受雄激素诱导,雄鼠的酶活性为雌鼠的2~3倍,而雌鼠的5β-还原酶活性比雄鼠高。

严重甲亢时,皮质醇对ACTH的兴奋反应和对地塞米松(dexamethasone,DXM)的抑制反应均降低,糖皮质激素贮存稍减少。

肝肾功能

肝硬化患者的5α-和5β-还原酶活性减弱,但3α-HSD和葡萄糖转移酶活性正常。肥胖者排出较多皮质醇代谢物,皮质醇生成速率增加,血浆皮质醇一般正常。尿中17-羟皮质类固醇(四氢皮质醇和四氢皮质素)的排泄随增龄而减少,但血浆皮质醇仍维持正常。代谢皮质醇的酶通常不受肾功能影响,但肾功能不全时葡萄糖苷酸清除率减低,血中灭活的代谢产物升高。

肥胖和代谢综合征

均存在胰岛素抵抗,皮质醇对下丘脑-垂体-肾上腺轴的反馈调节障碍,脂肪酸和皮质醇进一步加重胰岛素抵抗,肝葡萄糖和VLDL生成增多。皮质醇还降低肝脏对LDL的摄取,促进能量贮存而导致肥胖。腹部皮下脂肪组织存在11β-HSD氧化型还原酶(11β-HSD oxoreductase)活性。肥胖者此酶活性增加,脂肪组织中的皮质素清除率与脂肪总量呈正相关,此是否与肥胖有关尚待进一步研究。

药物

相当一部分药物能影响皮质醇在肝的代谢。米托坦(双氯苯二氯乙烷,mitotane)使皮质醇由通常的四氢代谢物途径变为6β-羟基化途径,苯妥英钠和苯巴比妥的作用与米托坦类似。抗结核药利福平能加速类固醇激素(包括9α-氟氢可的松和皮质醇)的代谢,其作用机制尚不清楚。利福平使尿6β-羟皮质醇含量增加,可能是6β-羟化酶被诱导的结果,但利福平并不激活糖皮质激素受体。西咪替丁抑制肝脏CYP(细胞色素P450)酶系,但不影响泼尼松龙的代谢。

糖皮质激素作用广泛

对糖代谢的影响

糖皮质激素激活糖原合酶,抑制糖原磷酸化酶,增加肝中葡萄糖生成,部分是通过增加肝糖异生底物来源。糖皮质激素也能直接激活肝葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK),增加PEPCK活性,增加靶组织对儿茶酚胺的敏感性,脂肪分解增加,所释放的甘油为葡萄糖生成提供底物,而释放的脂肪酸则为糖异生提供能量。糖皮质激素也提高肌肉对儿茶酚胺的敏感性,促进乳酸生成。组织对胰高血糖素的敏感性也依赖于糖皮质激素的允许作用,但其作用机制未明。糖皮质激素抑制周围组织对葡萄糖的摄取,部分抑制葡萄糖向细胞内转运,减少脂肪细胞葡萄糖转运蛋白数目。

对脂代谢的影响

糖皮质激素快速激活脂肪分解。在去肾上腺动物中,脂肪分解活性下降,继而血浆非酯化脂肪酸下降。而补充糖皮质激素2小时内可恢复正常,可能相应组织对其他脂肪分解激素(如儿茶酚胺、GH、TH)的敏感性改变能增强糖皮质激素的允许作用。糖皮质激素对脂肪代谢也有慢而持久的影响,其中最明显的是长期应用超生理量糖皮质激素后出现脂肪重新分布,四肢脂肪相对缺乏而颈项部、锁骨上区脂肪沉积特别突出,躯干、前纵隔和肠系膜的脂肪沉积也增多。给予动物糖皮质激素后,虽然体内蛋白质的丢失多于脂肪,但不产生与人类相似的脂肪重新分布,甚至还出现轻微的体重减轻。糖皮质激素可引起高胰岛素血症,后者又导致脂质生成过多。

对水和电解质代谢的影响

1、盐皮质激素活性

糖皮质激素过多的患者通常有高血压,即使血浆盐皮质激素浓度正常或无功能性盐皮质激素过多的证据(如低钾血症或血浆PRA降低)时,也可能发生高血压。在人和啮齿类动物中,皮质醇和皮质酮均有较弱的盐皮质激素活性,其影响水盐代谢的强度为醛固酮的1/3。2型11β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSD2或CYP11B2,基因HSD11B2或CYP11B2):可将皮质醇转化为皮质素,促进醛固酮与醛固酮受体结合,如HSD11B2基因突变(失活性突变)可导致先天性皮质醇介导的盐皮质激素过多。甘草(licorice)的主要组分三萜皂类(triterpene saponins)和多种黄酮类化合物(flavonoids);甘草次酸(enoxolone)或甘草次酸琥珀酸半脂二钠盐(carbenoxolone,生胃酮,甘珀酸钠)抑制2型11β-HSD活性,产生类似的临床表现。在正常人群中,一部分高血压者存在11β-HSD轻微缺陷,可能是原发性高血压的遗传学背景之一。醛固酮的分泌量约为皮质醇的1/100,其潴钠作用较皮质醇约强1000倍。虽然过高浓度的糖皮质激素对靶组织有盐皮质激素效应,但在11β-羟基类固醇脱氢酶功能正常时,并不发生这种情况(11β-HSD在皮质素和皮质醇互变中发挥作用)。糖皮质激素诱导肝脏生成血管紧张素原(angiotensinogen),但后者的血液循环水平增高是否引起血管紧张素-2(angiotensin-2,AT-2)增加尚不清楚。肾上腺皮质含有丰富的AT-2受体,在CS患者中,血管对AT-2和去甲肾上腺素加压作用的敏感性增加,其机制不明。

糖皮质激素缺乏患者对低血压和对加压物质反应性差,其部分原因是肾素缺乏。糖皮质激素缺乏减弱了对强效血管扩张物质前列腺I2(PGI2)生成的抑制,后者分泌增加导致周围血管张力减低。

2、血管加压作用

糖皮质激素缺乏时,肾脏对水的清除减低,此与血浆AVP升高有关。在大鼠,糖皮质激素缺乏导致室旁核AVPmRNA表达增多。在室旁核,分泌AVP的细胞存在糖皮质激素受体。肾上腺功能不全时,血AVP增高可起到维持血压的作用。

3、糖皮质激素与心房利钠肽

去除肾上腺(完整保留球状带)的动物有排钠障碍,糖皮质激素替代治疗后恢复正常,现认为与ANP有关。ANP基因含有糖皮质激素反应元件,糖皮质激素能增加ANP含量,增加ANP合成和分泌,促使ANP前体转变为ANP,糖皮质激素通过cGMP依赖和非cGMP依赖机制加强ANP对肾脏的作用。

对免疫和炎症的影响

糖皮质激素的免疫抑制特性被用于控制器官移植后排斥反应及自身免疫性疾病的治疗,但对炎症过程和免疫反应中多种介质有不同影响。糖皮质激素是胸腺免疫细胞凋亡的强力诱导剂,加速淋巴细胞溶解,抑制细胞因子合成和释放,影响免疫细胞迁移,促使免疫细胞进入或离开血液循环。粒细胞在糖皮质激素的作用下,由骨髓迁移至周围血,糖皮质激素抑制中性粒细胞向炎症部位聚集,从而抑制局部炎症反应。

1、淋巴细胞

糖皮质激素促进淋巴细胞凋亡,胸腺T淋巴细胞在发育选择中起着十分重要的调节作用。目前认为,糖皮质激素对于细胞因子生成的广泛抑制是糖皮质激素抑制免疫的重要特性。糖皮质激素通过诱导胞质核因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)的抑制因子(IκB)与NF-κB结合,使NF-κB与胞质隔绝,阻止核的易位而发挥其对NF-κB激活的抑制作用。在某些特殊情况下,可能促进免疫球蛋白生成,在一些淋巴器官中还可诱导未成熟B淋巴细胞凋亡。

2、单核细胞和巨噬细胞

糖皮质激素抑制集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)所引起的单核细胞增殖反应,这可能是通过抑制血清和糖皮质激素调节激酶(serum-and glucocorticoid-regulated kinase,sgk)活性所致。糖皮质激素抑制单核细胞分化成巨噬细胞,也抑制巨噬细胞的吞噬功能和细胞毒作用。

3、炎性介质

糖皮质激素抑制细胞由血液向血管外移动的局部炎症反应,抑制血管活性物质的活性,抑制前列腺素合成,提高某种脂皮素(lipocortin)水平。脂皮素为钙离子/磷脂依赖性蛋白家族,能抑制磷脂酶A2活性,因此能抑制前列腺素和其他花生四烯酸衍生物的合成。脂皮素I是35kD的上皮生长因子受体酪氨酸激酶的底物。糖皮质激素抗炎的另一作用机制是抑制纤溶酶原激活物——丝氨酸蛋白酶,后者能将纤溶酶原转变为纤溶酶。纤溶酶的作用是裂解激肽原分子(一种球蛋白),使之变为强效的激肽而引起炎症性血管扩张,增加毛细血管通透性。体外试验显示,虽然糖皮质激素能增加某些纤溶酶原激活物基因转录,但这一反应可被其诱导的纤溶酶原激活抑制物基因表达所拮抗。

各种糖皮质激素的抗炎活性、HPA抑制强度和盐潴留效应的比较见下表。

各种糖皮质激素的效应比较

各种糖皮质激素的效应比较

4、器官移植

在器官移植中,常用糖皮质激素和环孢素防治排斥反应,但长期应用往往导致高脂血症和动脉硬化,环孢素可抑制LDL代谢(降低LDL受体表达),抑制肝LDL受体活性,使血LDL升高,HMG-CoA还原酶抑制剂可逆转糖皮质激素和环孢素的这些作用而有抗动脉硬化效果。

对骨骼肌和结缔组织的影响

1、骨骼

长期过量的糖皮质激素引起骨量减少,表现为骨吸收增加,骨形成减少,并间接抑制肠钙吸收,改变维生素D代谢。只要未发生骨折及骨坏死,这种骨质疏松是可逆的。一些糖皮质激素受体选择性调节剂对骨代谢的影响很轻,而抗炎、抗毒和抑制免疫的作用进一步增强。但目前应用的糖皮质激素抑制成骨细胞的活性的作用较明显,而且还下调IGF-1的表达,抑制成骨细胞的增殖和分化,而破骨细胞数目增加,并通过改变细胞表面N-乙酰氨基葡糖和N-乙酰半乳糖胺的表达而增加破骨细胞结合到骨表面的能力。糖皮质激素也减少肠钙吸收,但不引起血清25-(OH)D和1,25-(OH)2D降低,也不降低肠上皮细胞对维生素D的敏感性。

糖皮质激素的另一作用是增加血清PTH水平,但可被钙剂和维生素D逆转。糖皮质激素对甲状旁腺有直接作用,甲状旁腺功能亢进者在给予糖皮质激素后血清PTH快速上升,但并未测得肠钙吸收改变。而在体外试验中,糖皮质激素可刺激大鼠甲状旁腺释放PTH。糖皮质激素减少肾小管对钙的重吸收而增加钙排泄。甲状旁腺功能亢进症时,主要是由于钙的滤过负荷增加而导致高钙尿症。

2、骨骼肌

糖皮质激素影响骨骼肌的糖代谢,过多时导致肌肉组织蛋白质分解和类固醇性肌病。

3、结缔组织

糖皮质激素调节成纤维细胞的增殖过程和若干分化功能。其中大部分表现为抑制作用,如抑制成纤维细胞DNA、RNA和蛋白质合成,促进胶原蛋白分解,在骨骼表现为骨质疏松,在皮肤出现皮肤萎缩与退变。长期过量的糖皮质激素所造成的临床后果是伤口经久不愈和结缔组织松脆,巨噬细胞向创伤部位移动受抑制。

糖皮质激素能刺激某些成纤维细胞产物(如纤维结合素和细胞外基质糖蛋白)的生成。TGF-β也诱导纤维结合素合成并同糖皮质激素有协同作用;糖皮质激素似乎有稳定纤维结合素作用,而TGF-β则刺激纤维结合素mRNA的转录。弹性蛋白是成纤维细胞分化成为韧带细胞后的产物之一,糖皮质激素促进弹性蛋白分泌。

对神经和精神行为的影响

亲脂的糖皮质激素易于透过血-脑脊液屏障,影响行为的各个方面,包括睡眠形式、情绪、认知和感觉等。自发性或医源性CS患者约半数有心理障碍。外源性CS与自发性CS相比,前者的欣快表现更多见,可出现程度不同的躁狂行为甚至明显精神失常。肾上腺皮质功能不全的患者也可出现精神异常,主要表现为抑郁、情感淡漠和嗜睡。中枢神经系统的许多细胞含糖皮质激素受体,但某些神经元的反应很快,难以用糖皮质激素-受体复合物使目的基因转录活性增加来解释。这些神经元的反应包括电活动改变,例如细胞膜超极化或自发电活动的抑制,很可能是直接膜效应的结果。

对胃肠的影响

糖皮质激素对结肠离子转运有直接作用,尽管结肠有MR,盐皮质激素与受体结合促进离子转运,糖皮质激素作用所引起的钠转运是由糖皮质激素(Ⅱ型)受体介导的。首先,应用糖皮质激素受体特异性类固醇类似物后可出现钠转运饱和,其次是用螺内酯(安体舒通)阻滞盐皮质激素后并不减少或抑制小剂量DXM引起的钠转运。长期使用治疗剂量的糖皮质激素增加上消化道溃疡发生率,抑制溃疡愈合。

8. 对生长发育的影响

  1. 纵向生长:在儿童,超生理量的内源性糖皮质激素或治疗量的外源性糖皮质激素均抑制骨骼的纵向生长,GH分泌被抑制,血清IGF-1正常。但在体外试验中,糖皮质激素能激活GH基因转录。因此,推测是由于糖皮质激素对骨和结缔组织的直接抑制作用所致。此外,糖皮质激素能诱导IGF-1循环抑制物的生成。
  2. 肺发育:糖皮质激素刺激肺脏多种类型细胞的分化。内源性糖皮质激素促使Ⅱ型肺泡细胞产生表面活性物质。糖皮质激素也能引起Ⅱ型细胞的形态改变;诱导与磷脂合成相关的酶合成,并调节表面活性蛋白(SP-A、SP-B、SP-C)相关基因转录。以同源重组方式破坏糖皮质激素受体基因的小鼠有肺不张,且因呼吸衰竭而在出生后短时间内死亡。分娩前应用糖皮质激素可预防早产新生儿呼吸窘迫综合征和脑室出血等并发症,降低死亡率。
  3. 神经系统和肾上腺髓质发育:糖皮质激素调节神经嵴上皮细胞分化成嗜铬细胞。神经嵴细胞是多种细胞的前身细胞,包括自主神经节细胞和肾上腺髓质细胞。激素环境在决定这些细胞的分化结局上起重要作用。在神经生长因子的影响下,交感神经节细胞增大,产生突触囊泡和多种神经元特异性蛋白,如SCG-10(从颈上神经节cDNA文库中克隆获得)、三磷酸鸟苷激活蛋白或GAP-43(一种与神经元生长和可塑性有关的生长蛋白)和NF-68(一种神经微丝蛋白)。在糖皮质激素的影响下,移行至胚胎肾上腺的神经嵴细胞开始具备肾上腺髓质嗜铬细胞的形态学特征,失去原有的神经元功能而产生儿茶酚胺合成酶系。糖皮质激素诱导这种细胞分化的确切机制不明。

应激作用及其影响

在受到伤害性刺激后,血ACTH和糖皮质激素迅速增高,这种非特异性全身反应称为应激反应(stress),切除肾上腺皮质而保留髓质的动物,极易因受到伤害性刺激而死亡。相反,切除髓质保留皮质则不威胁到动物的生命。因此,肾上腺皮质激素又被称为“保命激素”(life-suring hormone)。应激时,在肾上腺糖皮质激素分泌的同时,交感肾上腺髓质也兴奋,血中儿茶酚胺的量增加,Cannon称之为“紧急反应”(emergency reaction)。肾上腺髓质激素又被称为“警觉激素”(alert hormone),但缺乏时并不危及生命。

天然与人工合成的糖皮质激素的异同点

泼尼松龙(prednisolone)与CBG和白蛋白的结合为非线性关系。泼尼松(prednisone)和泼尼松龙的药动学有如下特点:①间日疗法(alternate-day regimen)时,泼尼松的生物作用较泼尼松龙低。②在肝功能受损时,甚至在肝衰竭时,泼尼松向泼尼松龙的转化受影响。③低蛋白血症本身并不使游离泼尼松龙浓度升高,但在肝肾衰竭、肾移植、年龄>65岁、口服避孕药或服用酮康唑时,血中的游离泼尼松龙升高,而在甲亢、Crohn病、服用肝微粒体酶诱导剂时,游离泼尼松龙水平降低。单次肌注醋酸DXM的效果可能与连续口服数日泼尼松的效果相当,但长期用糖皮质激素替代(如CAH和慢性肾上腺皮质功能减退)治疗者,最好选用天然的皮质激素制剂,而且要避免过量,否则儿童患者极易引起生长发育障碍和男性化。

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