恶液质糖皮质激素治疗

病例与思考

患者女,53岁,因“肺小细胞肺癌化疗后半年”于2013年5月20日入院。该患者2012年6月因咳嗽伴活动后胸闷气短,于我院行纤维支气管镜检查,诊断为左肺小细胞癌,纵隔淋巴结转移,后行EC方案(依托泊苷,卡铂)化疗6周期,疗效PR,后定期复查。2013年3月出现进行性消瘦,食欲减退,近三个月体重减轻约8kg,现为复查入院。体格检查:体重:53kg;脉搏:92次/分;呼吸:20次/分;血压:92/57mmHg;ECOG:4。患者由轮椅推入病房,皮肤干燥、无黄染,双眼凹陷,皮肤褶皱明显,几乎触不到皮下脂肪,浅表淋巴结未触及肿大,右肺呼吸音清,左肺呼吸音弱,心律齐,心率92次/分,肋骨分明,可见心尖搏动,肝脾未触及肿大,腹部无压痛及反跳痛,双下肢轻度凹陷性水肿。

  1. 根据2011恶液质专家共识的诊断标准,该患能否诊断为肿瘤恶液质状态?
  2. 该患是否可以应用糖皮质激素?剂量是多少?
  3. 长期应用糖皮质激素的副作用?

概述

糖皮质激素是由肾上腺皮质束状带细胞合成和分泌的一种甾体激素,其特征是由21个碳原子组成的典型固醇结构,包括肾上腺皮质激素所具有的C3的碳基、Δ4和17β酮醇侧链以及糖皮质激素独有的17α-OH和1β-OH。目前糖皮质激素这个概念不仅包括具有上述特征和活性的内源性物质,还包括很多经过结构优化的具有类似结构和活性的人工合成药物,目前糖皮质激素类药物是临床应用较多的一类药物。内源性的糖皮质激素具有广泛的生理作用,可调节糖、蛋白质和脂肪代谢,维持机体生命活动。临床中,给予超过生理剂量的外源性合成糖皮质激素,则可发挥抗炎、抗休克、免疫抑制、抗过敏等药理作用。促进糖异生,减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用,升高血糖,也会使肝糖原肌糖原的合成增加。

体内糖皮质激素的分泌主要受下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴调节。由下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)进入腺垂体,促进促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)的分泌,ACTH则可以促进皮质醇的分泌。反过来糖皮质激素在血液中浓度的增加又可以抑制下丘脑和腺垂体对CRH和ACTH的分泌从而减少糖皮质激素的分泌,ACTH含量的增加也会抑制下丘脑分泌CRH,这是一个负反馈的过程,保证了体内糖皮质激素含量的平衡(图10-9-1)。

内源性糖皮质激素的分泌有昼夜节律性,午夜时含量最低,清晨时含量最高。此外,机体在应激状态下,内源性糖皮质激素的分泌量会激增到平时的10倍左右。

糖皮质激素的反馈调节

图10-9-1 糖皮质激素的反馈调节

糖皮质激素的分类

(1) 按作用时间分类:可分为短效、中效与长效三类。短效药物如氢化可的松和可的松,作用时间多在8~12小时;中效药物如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙,作用时间多在12~36小时;长效药物如地塞米松、倍他米松,作用时间多在36~54小时。常用糖皮质激素类药物的比较详见表10-9-1。

表10-9-1 常用糖皮质激素类药物比较

常用糖皮质激素类药物比较

注:表中水盐代谢、糖代谢、抗炎作用的比值均以氢化可的松为1计;等效剂量以氢化可的松为标准计

(2) 按给药途径分类:可分为口服、注射、局部外用或吸入。

糖皮质激素的生理效应

糖皮质激素可促进肝外组织的蛋白质代谢,减少蛋白质合成,增加血清中的氨基酸含量和尿素氮的排出;促进脂肪分解代谢,减少合成代谢,使血液中甘油和脂肪酸含量增加,还会因此增高血液中胆固醇的含量从而激活四肢皮下的脂肪酶活性,分解四肢皮下脂肪,使之重新分布到脸、胸、腹背及臀部,造成向心性肥胖;有弱的盐皮质激素样作用,可显示排钾保钠作用(表10-9-2)。

表10-9-2 糖皮质激素的生理作用

糖皮质激素的生理作用

糖皮质激素的药理作用

1. 抗炎作用

这主要来自于增加血管收缩力,降低血管通透性,拮抗组胺等炎性介质对血管的扩张作用,减轻局部充血,减少白细胞和体液的渗出;稳定溶酶体膜,减少因为溶酶体破裂而造成的组织蛋白酶和水解酶释放,减少组织分解和炎性介质释放;抑制中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞向炎性部位募集;抑制磷脂酶A2的活性,减少膜磷脂向花生四烯酸的转化,而花生四烯酸正是很多炎性介质如前列腺素、白三烯,血小板活化因子的生物合成前体;抑制白介素,肿瘤坏死因子,干扰素等与免疫反应相关的细胞因子的合成与释放;抑制成纤维细胞DNA合成和毛细血管增生,阻碍胶原沉积,抑制肉芽组织形成。

2. 免疫调节作用

树突状细胞(DC细胞)是体内功能最强的抗原呈递细胞,在机体免疫应答中有着极为重要的作用。在特异性免疫应答中,DC细胞与T细胞的相互作用居于主导,决定着免疫应答反应的方向。成熟DC细胞能有效的激活初始T细胞,启动免疫应答;反之,不成熟DC细胞可使与之接触的T细胞克隆无能或者凋亡,从而出现对特异性抗原的免疫耐受。多项研究表明,糖皮质激素可以影响DC细胞的分化发育、表型特征、抗原摄取和抗原加工呈递等多种生物学功能,但研究结果不尽一致。DC的不同来源或不同的成熟状态、糖皮质激素作用时间、浓度和试验设计等都可能导致研究结果不同。至于影响DC细胞表型和功能的分子机制则有待进一步研究。

除抗炎作用中提到的与免疫系统有关的作用之外,糖皮质激素还可以抑制B细胞向浆细胞的转化,减少抗体的生成;抑制体液免疫,较少抗原抗体反应之后引起的攻击性物质的释放。

3. 抗毒素作用

糖皮质激素虽然对细菌外毒素没有任何作用,但有强大的抗细菌内毒素作用,减少内源性热源物质的释放,有良好的退热作用和对中毒症状的极大改善作用。

4. 抗休克作用

这是抗炎免疫抑制和抗内毒素作用综合的结果,糖皮质激素能够抑制肾上腺素、去甲肾上腺素、加压素、血管紧张素、5-HT等递质的缩血管作用,改善微循环,其稳定溶酶体的作用可以有效减少心肌抑制因子的释放,从而维持正常的心输出量和维持内脏的血液循环不受血管收缩的影响。

5. 影响造血系统

增加红细胞和血红蛋白的生成,使血小板和纤维蛋白原增加,使中性粒细胞进入血液循环的量增加,单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞减少。

6. 中枢兴奋作用

减少脑内抑制性抵制γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)的含量,造成中枢兴奋,产生欣快感、激动、失眠等症状;促进胃酸分泌;抑制松果体褪黑素的分泌;减少甲状腺对碘离子的摄取清除和转化。

糖皮质激素对恶液质患者的治疗作用

1. 增加食欲,增加摄食量,使体重下降减轻,生存期延长。有Meta分析表明,皮质激素能够促进肿瘤恶液质患者的食欲,提高生活质量。Loprinzi CL等研究发现,地塞米松引起了类似醋酸甲地孕酮引起的食欲增强和非流体体重状况的变化程度。但长期应用皮质类固醇可出现诸多不良反应,推荐应用皮质类固醇用于治疗短期获益或者期待短期生存的患者。

2. 虽然短期应用糖皮质激素可促进食欲,但由于其长期应用会促进肝外组织的蛋白质代谢,减少蛋白质合成,增加血清中的氨基酸含量和尿素氮的排出,从而引起肌肉萎缩,Schakman O等研究发现长期应用于肿瘤恶液质患者有可能促进恶液质的进展,故不建议长期应用。

3. 近来研究表明,糖皮质激素并不是仅有免疫抑制功能,而是对机体有双向调节作用。糖皮质激素的双向调节作用主要体现在抗炎与促炎以及对于免疫细胞和免疫应答过程中的不同调节作用。基于其免疫调节作用而被用于改善肿瘤恶液质患者的免疫状态,但长期应用会导致患者免疫力下降。

4. Thiem A等通过对11项关于糖皮质激素治疗恶性肿瘤患者的对照试验的研究得出结论,不建议应用糖皮质激素用于改善肿瘤恶液质患者的虚弱及疲劳状态,但糖皮质激素可短期用于提高患者的生活质量。

5. 对于化疗药物引起的呕吐,糖皮质激素联合其他止吐药物,可增强其止吐作用,但其本身的止吐作用尚未明确。

糖皮质激素在恶液质患者中的用法

法国国家联邦肿瘤中心(FNCLCC)推荐应用皮质激素治疗厌食和体重下降,地塞米松2~4mg,每日早晨口服,或泼尼松龙15~30mg,每日早晨口服,或甲泼尼龙32~125mg/d,证据等级为B1,但具体剂量和起止时间尚有待进一步研究。

糖皮质激素的禁忌证

因其能提高中枢神经节系统的兴奋性,偶可诱发精神失常,曾患有或现患有严重精神病和癫痫者禁用;因其能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多,诱发或加重溃疡病,故活动性消化性溃疡病,新近胃肠吻合手术者禁用;因其能促进蛋白分解、抑制其合成及增加钙磷排泄使骨质疏松,伤口愈合迟缓,故骨折,创伤修复期患者禁用;因其能减少机体组织对葡萄糖的利用,升高血糖,故糖尿病患者慎用;由于长期应用可引起高血压和动脉粥样硬化,严重高血压患者慎用。另外,角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进、妊娠妇女,抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等,都是糖皮质激素的禁忌证。

糖皮质激素的副作用

1. 医源性肾上腺皮质功能亢进症:长期大剂量应用糖皮质激素造成的由于体内糖皮质激素水平过高的一系列症状,包括肌肉萎缩(长期氮负平衡造成)多发生于四肢的大肌肉群;皮肤变薄;向心性肥胖;痤疮;体毛增多;高血压;高血脂;低钾血症(会与肌肉萎缩合并造成肌无力);尿糖升高;骨质疏松。

2. 诱发或加重感染或使体内潜在的感染病灶转移:这主要是因为糖皮质激素只有抗炎的作用,真正对造成感染的病原体并不能产生杀灭作用,而且糖皮质激素还会抑制免疫、降低机体抵御细菌病毒真菌感染的能力,这极大的增加了感染病灶恶化和扩散的几率。

3. 造成消化性溃疡:糖皮质激素有刺激胃酸和胃蛋白酶分泌的作用,会降低胃黏膜对消化液的抵御能力,可以诱发或加重胃或十二指肠溃疡,称甾体激素溃疡。甾体激素溃疡的特征有:表浅、多发、易发生在幽门前窦部,症状较少呈隐匿性,出血和穿孔率很高。

4. 医源性肾上腺皮质功能不全:由于长时间使用引起下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴产生负反馈机制,内源性肾上腺皮质激素的分泌会受到抑制,突然停药后会产生反跳现象和停药反应,停药半年内受到惊吓发生严重应激状态会表现肾上腺皮质功能不全症状,表现为恶心、呕吐、食欲缺乏、低血糖、低血压、休克等。

5. 其他:诱发胰腺炎和脂肪肝;妊娠前三个月妊娠妇女使用可引起胎儿发育畸形,妊娠后期大剂量应用会抑制胎儿下丘脑-腺垂体,造成肾上腺皮质萎缩,发生产后皮质功能不全的症状;诱发精神分裂症和癫痫;股骨头坏死。

展望

糖皮质激素可以刺激食欲,改善生活质量,但如果长期应用,药物相关副作用(如蛋白质分解、胰岛素抵抗、水潴留、肾上腺抑制等)会明显增加。因此,糖皮质激素不适合长期大剂量应用,而且不建议应用于顽固恶液质患者。

糖皮质激素的副作用

图10-9-2 糖皮质激素的副作用

思考题答案

该患者目前体重53kg,近3个月体重减轻13% (8/61),符合2011恶液质专家共识提出的诊断恶液质的标准第一条;由恶性肿瘤引起的恶液质状态,食欲欠佳可给予糖皮质激素类药物:地塞米松2~4mg,每日早晨口服,或泼尼松龙15~30mg,每日早晨口服,或甲泼尼龙32~125mg/d;长期应用糖皮质激素类药物会引起蛋白质分解、胰岛素抵抗、水潴留、肾上腺抑制、股骨头坏死、消化性溃疡等副作用。

(闫安 陈公琰)

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