病例与思考

患者,女,55岁,2013年08月09日因“气短、乏力伴食欲减退一月余”入院。该患者于2010年5月体检时发现右侧乳腺肿物,后确诊为右侧乳腺癌,2010年5月15日行右侧乳腺癌根治术,病理示:右乳浸润性导管癌,腋下淋巴结0/16,IHC:ER(+),PR(+),c-erbB-2(-),Ki67指数约为10%,P53(-)。术后行紫杉醇+环磷酰胺方案辅助化疗4周期,后患者未进行其他抗肿瘤治疗,每半年左右进行一次复查,均未发现复发及转移。一月前患者出现气短、乏力,并伴食欲减退,每餐仅进食米粥几勺,明显消瘦,自觉虚弱,无法下床进行体力活动,靠静脉营养维持生命,患者为进一步诊治入院。体格检查:(2013年01月)身高:164cm;体重:65kg;脉搏:89次/分;呼吸:19次/分;血压:123/87mmHg;ECOG:1。(2013年08月)体重:50kg;脉搏:114次/分;呼吸:24次/分;血压:90/60mmHg;ECOG:4。现患者平卧位,皮肤干燥、无黄染,双眼凹陷,皮肤褶皱明显,几乎触不到皮下脂肪,浅表淋巴结未触及肿大,双肺呼吸音清,心律齐,心率114次/分,肋骨分明,可见心尖搏动,肝脾未触及肿大,双下肢轻度凹陷性水肿。辅助检查:血常规检查示:血红蛋白:87.3g/L,生化检查示:白蛋白:29g/L。超声检查:右侧胸腔大量积液,心包少量积液。初步诊断为:右侧乳腺癌术后右侧胸膜转移,右侧胸腔积液,心包积液,贫血,低蛋白血症。

  1. 根据2011年恶液质国家专家共识,患者是否符合恶液质诊断标准?
  2. 目前处于肿瘤恶液质的哪一个阶段?
  3. 该患者除接受孕激素制剂,皮质激素类药物改善恶液质状态,还可以尝试应用哪种激素类药物?

睾酮定义及简介

睾酮(17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯)又称睾丸素、睾酮或睾甾酮,由男性的睾丸或女性的卵巢分泌,肾上腺亦可分泌少量睾酮。睾酮必须通过芳香化酶转化为雌二醇(雌二醇较睾酮对于下丘脑、垂体能产生较强的负反馈调节作用),通过与雌激素受体结合发挥作用。临床上常以睾酮水平反映机体雄激素的水平。

睾酮是人体内最重要的雄激素,血浆中50%~60%的雄激素与性激素结合球蛋白(sex hormone binding globulin,SHBG)结合,40%~50%与白蛋白结合,1%~3%为游离状态。雄激素主要在肝脏灭活,以17-酮类衍生物随尿排出。雄激素必须通过与其靶器官(肌肉、骨、睾丸)内特异的雄激素受体(androgen receptor,AR)结合直接发挥作用,或者通过5α还原酶转化为二氢睾酮在外生殖器、附属性腺和皮肤发挥 AR介导的作用。雄激素的主要生物学作用有:①保持正常性分化;②促进青春期发育;③促进和维持正常的性功能、第二性征和精子发生;④促进合成代谢;⑤对中枢神经系统的作用;⑥造血功能;⑦骨代谢。目前,雄激素在男科中的应用越来越广泛(包括雄激素的补充、替代治疗以及男性避孕),而近年来的研究提示作为雄激素的睾酮及睾酮类似物在生殖系统之外,对蛋白质、糖脂平衡、骨代谢等方面也具有影响作用。

睾酮的生理作用

对大脑,行为和情绪的作用

作为性激素,睾酮对维持出生后大脑左右半球特别是右侧大脑半球的正常发育、发展具有重要作用。在青春期,随着性激素浓度的增加,这些大脑结构得以正式形成。对性激素进行直接干预的研究表明,雄激素对认知功能具有重要的作用。对无睾症男子和老年男子使用睾酮,能增加他们觉察闪烁或颤动的能力(一种测量注意力的方法),而且只要给予雄激素治疗,这种改善就可以维持。因而,可以合理地认为,雄激素对人一生,从出生前到成年直至老年的认知能力都起着激活的作用。关于情绪与雄激素之间的关系目前不是非常清楚。早期关于去势男子和性腺功能低下男子的研究报道发现,睾酮治疗能使这些患者情绪稳定。据报道,性腺功能低下的男子进行睾酮补充治疗,不仅能改善情绪方面的参数,如精力和健康感,而且还能降低不良情绪方面的参数,例如紧张和易怒。这些研究说明,睾酮对男子的情绪和行为具有某些作用。

睾酮与骨骼

睾酮抑制破骨细胞的骨吸收,还可能刺激成骨细胞形成,尤其是骨膜下皮质骨。睾酮的代谢产物,尤其是雌激素,可能是雄激素对骨骼作用的主要调节剂。骨质疏松在男子中较为常见,性腺功能低下是男子骨质疏松的一个主要危险因素。经促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-a)治疗或者睾丸切除后,骨质密度迅速下降,这说明,性腺甾体可能在维持骨质密度方面有重要的作用。许多关于中老年男子的研究发现,睾酮治疗可以降低骨吸收方面的生化指标,而升高皮质骨和骨小梁的骨质密度。

睾酮对蛋白质及糖脂代谢的影响

睾酮能够促进机体的蛋白质合成,包括促进骨骼肌的合成,抑制其降解,还可以调节血红蛋白的含量。肌肉是睾酮的一个重要的靶器官,肌肉里的5α还原酶水平非常低。性腺功能低下的成年男子采用睾酮补充治疗,使身体肌肉质量增加,肌肉力量也增加,身体脂肪减少,身体密度增加。在许多研究中,关于雄激素治疗可能对身体组成产生有利影响的发现是一致的。随着衰老过程的持续,人体躯干部位脂肪增加,而肌肉量和力量降低。关于中老年男子使用睾酮的许多研究表明,睾酮使肌肉组织增加,脂肪量减少;同时握力和下肢力量增加。对雄激素缺乏的患者给予外源性雄激素补充治疗可以明显改善患者肌肉量减少。Wang等对227名性腺功能不全患者使用生理剂量睾酮治疗90天后,所有患者的非脂体重及肌肉强度均显著增加。

近年来越来越多的研究结果证明,睾酮水平降低与高胆固醇、高甘油三酯、高低密度脂蛋白-胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)密切相关。关于睾酮和硫酸脱氢表雄酮(sulfodehydroepiandrosterone,DHEAs)与冠状动脉粥样硬化性心脏病之间的关系的流行病学和临床研究揭示,内源性雄激素在男子体内呈中性,甚至抗粥样硬化作用,而在妇女体内则促进粥样硬化的发展。同样地,外源性睾酮和DHEAs对雄性动物的粥样硬化也呈中性或者有益作用,而在雌性动物体内则呈有害作用。研究睾酮水平和冠状动脉疾病程度之间关系的最新资料表明,低睾酮血症可能是冠状动脉粥样硬化的一个危险因素。

前列腺癌患者接受雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)治疗 3个月后即可观察到LDL-C的升高,长期 ADT治疗后还会出现总胆固醇(total cholesterol,TC)的升高和高密度脂蛋白-胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)的降低。相反在应用雄激素替代治疗的性腺功能减退患者中可以观察到TC和LDL-C由治疗前的高水平降至正常。这提示生理水平的雄激素有一定的代谢稳态调节作用。虽然长期以来对雄激素浓度和机体HDL-C水平间的关系存在争议,但最新的大样本临床研究结果显示,雄激素水平的降低会导致 HDL-C的降低,长期的雄激素替代治疗可以改善雄激素缺乏患者的 HDL-C下降。同时,性腺功能减退(性腺功能减退定义为总睾酮水平长期小于11nmol/L,睾酮水平可以代表雄激素水平)的患者合并向心性肥胖的比例相对于同龄正常人群高,在接受雄激素替代治疗后,这部分患者的体脂含量、脂代谢指标有显著的改善。虽然直接的机制尚未明确,但这些临床证据均提示我们雄激素在机体脂质代谢的稳态维持中起着重要的作用。

睾酮对肌肉及脂肪组织体积的影响

图10-8-1 睾酮对肌肉及脂肪组织体积的影响

睾酮缺乏与机体肥胖形成恶性循环

图10-8-2 睾酮缺乏与机体肥胖形成恶性循环

在糖代谢方面,睾酮水平降低可能引起高血糖和高胰岛素血症,生理剂量的睾酮有一定的辅助血糖调节作用。动物实验中,切除大鼠的睾丸或卵巢后,可观察到实验动物血糖水平升高和胰岛素抵抗;补充生理剂量的睾酮后,血糖和胰岛素水平均恢复正常。临床数据显示,人类2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者的血清睾酮水平常明显低于非糖尿病患者,补充生理剂量的睾酮后,患者的糖代谢指标有一定程度的恢复。同样,接受去势治疗的前列腺癌患者T2DM及胰岛素抵抗的发病率也远高于正常人群,并且在补充一定量的外源性雄激素后,血糖水平升高和高胰岛素血症有一定的改善。

对性功能的影响

男性性行为与雄激素有关。当睾丸在青春期开始分泌雄激素的时候,男性性行为开始萌芽并且增强。据报道,外源性使用睾酮能增加性腺功能正常男子的性欲,并且增强正常年轻男子夜间阴茎勃起的硬度。雄激素可能对勃起组织具有直接作用。性腺功能低下男子进行睾酮补充治疗表明,睾酮对性行为某些方面的改善具有重要作用。

对前列腺的影响

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)和前列腺癌是中老年男子的常见病。雄激素对这两种疾病可能具有促进作用,雄激素抑制被用来治疗这两种疾病。

睾酮及睾酮类似物与恶液质

由于睾酮及睾酮类似物对机体蛋白质代谢、糖脂平衡具有影响作用,已有研究证实睾酮替代治疗可以有效的逆转随年龄增长而出现的机体组成成分改变及相关疾病。体内睾酮水平的下降可以导致机体合成代谢能力的减弱,分解代谢相对增强,从而造成机体瘦体重的丢失以及恢复能力的降低。在败血症、烧伤、心肌梗死、急性呼吸衰竭、外科大手术后等应激状态下,血清睾酮水平可下降至青春期前水平。Stone M等人发现,应用内毒素注入小鼠体内所诱导的急性损伤疾病模型,小鼠体内的血清睾酮水平有明显的下降,血清雌激素则明显升高。因此,在机体发生恶液质等疾病时适时补充适量的睾酮及类似物可能扭转或减缓恶液质的进程及相应临床表现。大面积烧伤患者严重的分解代谢和体重下降已被广泛认识,这种并发症大多由于分解激素增加和合成激素减少加上炎症介质的直接细胞损害所引起。氧雄龙是一种口服睾酮类药物,对于烧伤患者烧伤后5天开始,每天2次10mg应用氧雄龙的研究显示,氧雄龙可改善严重烧伤患者的高分解代谢状态,缩短住院时间,并且这种效果在男性和女性患者间是没有显著性差异的。该研究之所以选择在烧伤后5天才开始应用氧雄龙是为了避免雄激素的潜在急性期免疫抑制作用。另一项验证在大面积烧伤患者恢复期每天给予氧雄龙20mg对体重增加和肌肉康复效果的研究中,研究对象为30%~50%体表面积深度烧伤的患者,在急性期给予标准治疗,包括早期切痂和植皮。全部研究患者必须有稳定的心肺功能;无活动性感染;基础体温<38℃;静止基础代谢率<正常的130%;暴露创面不超过10%体表面积;患者接受足够的口服饮食,无静脉营养;积极参与物理治疗包括对抗锻炼,特别是大肌肉群锻炼。患者分为三组:第1组为对照组,蛋白摄入量为2g/(kg•d);第2组为治疗组,蛋白摄入量与对照组相同,口服氧雄龙10mg bid;第3组为回顾组,蛋白摄入量为1.3~1.5g/ (kg•d)。结果所有患者都存活出院。两研究组中患者年龄、烧伤面积、分解代谢期和体重丧失相匹配。对照组每周体重增加2.5~3磅,直至研究的第3周,治疗组体重增加是对照组的2倍,具有统计学差异。对照组肌肉的力量及耐受性在3周后达到期望值的95%±9%,而回顾组为75%±12%,治疗组所有患者在第3周末均超过期望值,各组之间均有统计学差异(P<0.05)。对照组恢复期出院时间为(26±5)天,治疗组为(22±4)天,回顾组为(35±7)天。经研究认为,在大面积烧伤患者恢复期使用氧雄龙结合高蛋白饮食能够显著增加体重上升的速度。

睾酮可以逆转肿瘤疾病及炎性疾病导致的恶液质。有研究证实氧雄龙可增加艾滋病患者的瘦体重,改善艾滋病患者的消瘦问题。用药后除了患者轻度血转氨酶水平升高外,其他副作用较小。研究者提出,当重症患者经过全身炎症反应综合期进入恢复期后,可开始进行这种激素的治疗,其中C反应蛋白、IL-6等指标下降至正常可作为进入恢复期的参考。丙酸睾丸素作为一种人工合成的睾酮类似物,能抑制腺垂体促性腺激素的分泌并可促进蛋白质合成,减少蛋白质分解,导致正氮平衡,目前主要用于绝经期前或绝经5年以内的晚期乳腺癌的治疗,对伴有骨转移者的疗效更好。此外,对子宫肌瘤、前列腺癌、肾癌、多发性骨髓瘤也有一定疗效。已有研究显示丙酸睾丸素50mg 隔日一次肌内注射,连续6周能改善晚期肿瘤患者恶液质症状,明显纠正患者的厌食、体重减轻,提高患者的生活质量。应用丙酸睾丸素主要的副作用为男子性欲的轻度增强,但患者均可耐受。目前关于睾酮及类似物改善肿瘤恶液质方面研究报道较少,需通过更多的临床研究进一步证实其有效性及安全性。

应用睾酮及睾酮类似物治疗有可能改善肿瘤疾病及炎性疾病导致的恶液质,但治疗的时机、用药剂量、剂型以及用药周期和长期治疗的安全性等问题尚需慎重探讨。

思考题答案

1. 根据2011国际肿瘤恶液质专家共识提出的具体诊断标准为:(1)无节食条件下,6月内体重下降>5%,或(2)BMI<20(中国人<18.5)和任何程度的体重下降>2%,或(3)四肢骨骼肌量指数(Appendicular skeletal muscle index)符合肌肉减少症标准(男性<7.26kg/m2,女性<5.45kg/m2)及任何程度的体重下降>2%。

2. 首先患者6个月内体重下降为(65-50)/65= 23.1%;均符合肿瘤恶液质诊断标准;从病因分析,该患因恶性肿瘤引起的恶液质,其主要发病原因为肿瘤本身导致的代谢紊乱(代谢方面、神经内分泌方面和营养合成方面),因此属于原发性恶液质;因该患者预计生存小于3个月,且抗肿瘤治疗难以取得较好疗效,因此属于恶液质难治期。

3. 患者还可尝试应用睾酮类药物如丙酸睾丸素。因为该药物可用于治疗晚期乳腺癌,控制肿瘤的发展,同时有文献报道丙酸睾丸素能改善晚期肿瘤患者恶液质症状,明显纠正患者的厌食、体重减轻,提高患者的生活质量。

(柳宝 陈公琰)

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