良性前列腺增生症(benign prostatic hyperplasia,BPH)简称前列腺增生或前列腺肥大症,是老年男性最常见的疾病之一。BPH主要是前列腺的组织及上皮增生,腺泡呈囊性扩张,结缔组织及平滑肌结节样增生。增生的前列腺大小和质地取决于腺体增生或纤维肌肉增生的比例。正常前列腺的基质-上皮比例为2∶1,而BPH为5∶1,基质增生是BPH的重要病理特征。前列腺增生常发生于双侧叶及中叶,很少发生于前叶。

在50岁的男性中,超过40%有BPH的组织学改变,而在80岁时几乎达90%。大多数50岁以上的男性均有BPH导致的某些泌尿系症状,主要为继发的膀胱出口梗阻。

雄激素有前列腺增生允许作用和胚胎再唤醒效应

BPH的发病机制仍未完全阐明。其病因和发病机制包括体型、种族、社会因素、代谢营养因素、新生物学说、动脉硬化学说、炎症学说、细胞凋亡与基因调控学说、生长因子学说、上皮-间质细胞相互作用学说和激素-内分泌学说等,然而作为一种多病因疾病,以上任何一种学说都不能独立解释BPH的发病机制。

青春期前去势者不发生BPH;BPH多发生于50岁以上的老年男性;BPH患者去势后增生腺体可见缩小;实验动物给予适当的雄/雌激素后可复制BPH。因此,现公认BPH发生的必需条件是有功能的睾丸和增龄。在睾丸分泌的众多物质中,雄激素被认为是迄今为止对前列腺生长最重要的因素。因此,激素-内分泌学说在BPH的发病机制中占有极其重要的地位,尽管单纯的雄性激素不能完全解释BPH的发生和发展,但雄激素的作用在所有学说中均占有重要地位,其他病因几乎都是通过或围绕雄激素而发挥各自的作用。它介导着间质-上皮的相互作用、调节生长因子的分泌与表达以及影响前列腺细胞的生长与凋亡。

前列腺是雄激素依赖性器官,它的生长以及结构的维持、功能的完整都需要一定量的雄激素来维持。雄激素是前列腺最强的促有丝分裂剂。睾酮转化为二氢睾酮的部位主要在前列腺间质细胞,在2型5α-还原酶(SRD5A)作用下,睾酮不可逆地转变为二氢睾酮,其生理作用是促进胚胎期泌尿生殖窦和外阴的男性分化以及青春期的副性腺器官如前列腺的发育。Siiteri和Wilson发现BPH组织中的二氢睾酮含量比正常前列腺组织高3~4倍,并且在同一前列腺组织中BPH结节内二氢睾酮含量高于正常部分,据此提出BPH发生的二氢睾酮学说,认为二氢睾酮在前列腺组织内的积聚是引起BPH的原因。迄今为止未能证实BPH组织中有二氢睾酮的积聚。尽管血浆睾酮随着增龄是下降的,但二氢睾酮在前列腺组织中仍保持在正常水平。

胚胎再唤醒(reawakened embryonic processes)假说认为,BPH结节形成的起源是某个克隆的间质细胞转为胚胎状态,重新激活了间质细胞诱导上皮生长的能力。此群间质细胞又可形成一诱导中心,重新激活邻近腺导管的分支能力,诱使新分支向诱导中心生长。上皮细胞则可促使间质细胞成熟,从而形成BPH结节。雄激素不仅是前列腺胚胎发育所必需的,而且也是胚胎“再唤醒”的必要条件。

雌激素和生长因子促进前列腺增生

雌激素

随着男性的衰老,在BPH的前列腺组织内有生物活性的雄激素减少,且分布在上皮和基质细胞上的AR并未明显上调。相反,前列腺内雌激素和其受体却增多,并且集中在基质。因此,认为雌激素是BPH的病因之一,且雌激素能协同二氢睾酮-受体复合物作用于前列腺细胞。雄激素+雌激素导致前列腺增生远比单用雄激素明显。雌激素能使前列腺细胞核内AR增加。睾丸的Sertoli细胞可产生雌激素。雌激素可能通过下列途径与雄激素产生协同作用:①雌激素可诱发产生和增加前列腺细胞核内AR,从而加强雄激素的作用;②雌激素可以刺激垂体释放PRL、调节细胞内AR的含量及通过细胞介质如前列腺素E2的作用促进前列腺细胞吸收及利用雄激素而协同产生前列腺增生。

生长因子

目前认为与BPH发生有关的生长因子包括成纤维细胞生长因子家族(FGF-1、-2、-9)、胰岛素样生长因子及受体(IGF-1/IGF-R)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及角化生长因子(keratinizating growth factor,KGF)等。目前研究较多的生长因子主要有TGF-β和KGF。

排尿异常提示前列腺肥大

BPH症状发生的基本原因为造成膀胱出口部梗阻。梗阻的程度与增生部位、逼尿肌功能改变和主管平滑肌的α受体兴奋均有直接关系,但与前列腺大小无相关性。症状包括:尿频、排尿困难、尿失禁、血尿、急性尿潴留、慢性尿潴留及肾功能损害。BPH最简便的检查方法为肛门指检,可早期发现BPH。但是,除BPH外,引起下尿路梗阻的原因很多,因此BPH须与尿道狭窄、神经病性膀胱尿道功能障碍、膀胱颈纤维挛缩、前列腺炎、前列腺结核、前列腺癌、前列腺肉瘤、膀胱肿瘤及膀胱结石相鉴别。

一般患者的检查主要包括:①尿常规:了解BPH是否合并泌尿系感染。②肾功能检查:可了解肾功能状态及提示膀胱残余尿和肾积水。③B超:操作简便,可测出增生前列腺的形态、大小、凸入膀胱的情况及膀胱内病变等。④前列腺特异抗原(prostate-specific antigen,PSA):排除前列腺癌的可能,有助于BPH与前列腺癌的鉴别。特殊患者应加做如下检查:①残余尿测定。②尿流动力学检查:可判断下尿路有无梗阻及梗阻的程度。③X线检查。④膀胱镜检查。

雄激素剥夺治疗前列腺增生

BPH的发展是雄激素依赖性的,因此可对BPH进行雄激素剥夺疗法。但几乎所有影响雄激素产生的药物都与性功能障碍有关。现将常用药物分类、作用机制和不良反应归纳如下表。

抗雄激素药物的作用机制和不良反应

注:AR:雄激素受体;LH:黄体生成素

药物去势

这种作用主要使垂体的GnRH受体复合物脱敏所致。GnRH类似物治疗BPH能使前列腺内二氢睾酮显著下降。有研究发现,用长效GnRH类似物进行为期3个月的治疗,前列腺内二氢睾酮下降90%,睾酮减少75%,而且GnRH治疗可减弱SRD5A2活性,同时伴随AR水平下调。用法:那法瑞林(nafarelin)4μg/(kg·d),皮下注射或800~1600μg/d鼻腔吸入。亮丙瑞林(leuprorelin)20~50μg/ (kg·d),皮下注射。缓释型亮丙瑞林 140~300μg/kg,肌注,每周1次。布舍瑞林(buserelin),每日20~40μg/(kg·d),皮下注射。此外,还有地洛瑞林(deslorelin)和曲普瑞林(tryptorelin)等。前瞻性、安慰剂对照研究显示,用亮丙瑞林的治疗组,前列腺体积减少34.5%,对照组减少2.6%,患者的最大尿流速度和症状均显著改善。但大部分患者都有性功能减退,7/26的患者有较严重的潮热。除了在这些短期研究中出现的以上不良反应外,药物去势可明显影响老年人的骨密度,从而限制了它的长期安全应用。对那些有显著内科并发症和预期寿命有限的患者,雄激素剥夺疗法仍有一定价值。

5α-还原酶抑制剂

5α-还原酶(SRD5A)抑制剂是目前被广泛接受和普遍使用的药物。SRD5A有两种同工酶:SRD5A1和SRD5A2,均可将睾酮转化为二氢睾酮。SRD5A1主要在肝脏中表达,SRD5A2主要表达于前列腺。血清中的二氢睾酮实际反映了肝脏中的SRD5A1、前列腺中SRD5A2的转化作用。在前列腺内,SRD5A2为主要的优势酶。目前临床应用最广的是非那甾胺(finasteride),商品名为保列治(proscar),它能高效地降低血浆二氢睾酮而不影响睾酮的水平。单剂5~40mg的非那甾胺能使血浆DH下降65%,7天后仍可观察到明显的抑制作用。而且,它对前列腺二氢睾酮的抑制达80%~90%。最终使前列腺体积减小,最大尿流速度提高。前列腺内仍然保留的二氢睾酮可能是非那甾胺抑制SRD5A2,而外周组织(肝、皮肤和脂肪等)的SRD5A1未被抑制的结果。如果在使用非那甾胺期间,PSA不能下降50%或PSA反有升高,应怀疑有隐匿性前列腺癌。一种新的SRD5A抑制剂度他雄胺(dutasteride)为第二代SRD5A抑制剂,是目前唯一能够同时抑制SRD5A1和SRD5A2的药物,其主要作用于中度和重度BPH。本品0.5mg/d治疗1个月后,即可见增大的前列腺体积缩小,比使用非那甾胺6个月后方见效要快得多。本品耐受性好,不良反应有阳痿(6%)、射精障碍(2%)和性欲降低(3.7%)等。

雄激素受体拮抗剂

氟他胺(flutamide)是睾酮及二氢睾酮胞质受体的竞争抑制剂。因雄激素作用被阻断,反馈抑制减弱能使LH释放增加,反而刺激睾酮合成和释放以及刺激雌激素合成的增加,对肾上腺雄激素的合成则无影响。用法:250mg/次,每天3次,口服。不良反应主要有乳腺疼痛、男性乳腺发育、胃肠道反应和勃起功能障碍等。比卡鲁胺(bicalutamide,Casodex)是新一代的非类固醇AR拮抗剂,与AR的亲和力比氟化胺强4倍。毒性低,不良反应少,半衰期长。比卡鲁胺(200mg/d)对BPH疗效与氟化胺类似,但不良反应少,主要有乳腺触痛和部分性功能丧失。

孕激素类药物

孕激素类药物通过抑制促性腺激素的分泌减少雄激素的产生及阻断AR而发挥抗雄激素作用,故许多孕激素类药物如甲地孕酮、环丙孕酮(cyproterone,色普龙)、氯地孕酮(chlormadinone)和乙酸孕酮均曾用于BPH的临床试验或治疗。但均因疗效不佳和较多的不良反应而极少应用。

其他药物的疗效未明

芳香化酶抑制剂用于一般病例的治疗。雌激素能协同雄激素在BPH的发展中起到一定作用,芳香化酶抑制剂如睾内酯(testolactone)、阿他美坦(atamestane)能抑制外周睾酮转变为雌激素,但不降低外周睾酮的水平,可用于BPH的治疗,副作用少。前列腺增生时,其基质内的平滑肌明显增多,α-受体阻滞剂可直接作用于平滑肌,减小尿道阻力,能较快改善症状。目前使用的选择性α1受体阻滞剂有哌唑嗪(prazosin)、阿夫唑嗪(alfuzosin)、吲哚拉明(indoramin)、特拉唑嗪(terazosin,高特灵)、多沙唑嗪(doxazosin)和坦索罗辛(tamsulosin,商品名哈乐,Harnal)等。植物药的效果有待证实,临床已开始应用的植物药有10多种,如普适泰(cernilton,舍尼通)、南非显形花草木植物、荨麻叶和根、棕榈西米、南瓜子、非洲李子、白杨、紫球花和裸麦等。

重症BPH宜手术治疗

近年来,BHP的手术治疗进展很快,可根据具体情况选用不同的手术治疗方案。

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