肥大细胞增生病

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肥大细胞增生病(Mastocytosis)是一组谱性的肿瘤性疾病,特征为肥大细胞在一个或多个器官(如皮肤、骨髓、肝、脾、淋巴结等)的积聚,其症状主要由肥大细胞释放的生物学介质和(或)肿瘤性肥大细胞在各个器官的浸润引起。临床过程显著不同,轻者无症状,不影响寿命,重者具高度侵袭性,预后极差。

WHO主要将其分为皮肤性和系统性两类。皮肤性肥大细胞增生病包括肥大细胞瘤、斑丘疹性皮肤肥大细胞增生病(即色素性荨麻疹)和弥漫性皮肤肥大细胞增生病。系统性肥大细胞增生病包括惰性系统性肥大细胞增生病、系统性肥大细胞增生病伴克隆性非肥大细胞系血液病(AHNMD)、侵袭性系统性肥大细胞增生病、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤和皮肤外肥大细胞瘤。皮肤是肥大细胞疾病最常见的受累器官,本章只讨论其皮损改变。

病因及发病机制

肥大细胞是一种来源于骨髓的造血细胞,具有独特的生物学性质、介质释放谱和细胞表面抗原。与血液嗜碱性细胞或其他颗粒细胞不同,肥大细胞寿命长,生命周期约数月。成熟的肥大细胞定居于各种器官,通常位于大小血管周围。

正常肥大细胞表达c-kit(CD117)和IgE的高亲和力受体(FcεRI),成人发病的系统性疾病中肥大细胞还表达CD2和CD25。成熟期肥大细胞表面表达高水平kit和干细胞因子(stem cell factor),相互作用促进肥大细胞的分化、成熟、粘连、趋化和存活。大多数肥大细胞增生病的亚型中都有c-kit基因点突变(尤其是D816V突变)的报道,包括色素性荨麻疹、侵袭性肥大细胞增生病和系统性肥大细胞增生病伴克隆性非肥大细胞性血液病。

肥大细胞有细胞内颗粒,脱颗粒后释放大量介质,包括肝素、组胺、白三烯和蛋白酶,可以导致一系列症状的发生,例如瘙痒、荨麻疹、鼻炎、潮红、头痛、心悸、低血压晕厥、恶心、呕吐、体重减轻和腹泻。

其他表现可由肥大细胞在各个器官组织的浸润引起,如支气管哮喘、消化性溃疡、腹部绞痛、溶骨损害、病理性骨折、骨髓纤维化、肝大、腹水、脾大伴脾功能亢进以及吸收不良。

临床症状

(一)皮肤型肥大细胞增生病(cutaneous mastocytosis)有以下几种:

1.色素性荨麻疹(urticaria pigmentosa,UP) 也称斑丘疹型皮肤肥大细胞增生病,是皮肤型肥大细胞增生病中最常见的一种类型,发病率在(1:1000)~(1:8000)之间,男女发病率相当。损害可于出生时就有或在生后第一年发生,但也见于较大儿童,成人也不少见,弥漫分布于全身,颜面和掌跖少见。皮疹表现为红色或红棕色、圆形至卵圆形斑疹、丘疹和斑块,直径2~3cm,由于黑素沉着的增加颜色逐渐变深。皮损通常出现风团和潮红反应。轻微创伤诱发风团,即Darier征阳性,是本病的特征。许多病人表现为广泛的皮肤划痕症(轻微地刻划或摩擦出现风团)。偶尔出现水疱,罕见情况下泛发,类似原发性或获得性大疱性皮病。部分患者5~6年后症状消退,留下淡淡的色素斑。

皮疹表现为黄红色色素性斑丘疹,圆形或卵圆形,不规则形斑丘疹或小结节,在斑丘疹上摩擦或划痕能引起风团

皮疹表现为黄红色色素性斑丘疹,圆形或卵圆形,不规则形斑丘疹或小结节,在斑丘疹上摩擦或划痕能引起风团

躯干及上肢色素性风团样皮损

躯干及上肢色素性风团样皮损

头部多个水疱、大疱,并有糜烂面,伴有渗出,结痂

头部多个水疱、大疱,并有糜烂面,伴有渗出,结痂(第四军医大学附属西京医院 樊平申提供)

成年患者表现为深褐色小斑疹和丘疹,主要见于躯干和四肢,持续存在,系统累及(尤其是骨髓)常见。

斑丘疹型皮肤肥大细胞增生病(色素性荨麻疹)除上述经典型外,还包括一些少见的亚型,如斑块型、结节型(多发的肥大细胞瘤样皮损)和毛细血管扩张型(即持久发疹性斑状毛细血管扩张,TMEP))。

持久性发疹型斑状毛细血管扩张,左上臂血管扩张性斑疹

持久性发疹型斑状毛细血管扩张,左上臂血管扩张性斑疹

2.肥大细胞瘤(mastocytoma) 大约占皮肤肥大细胞增生病的13%,皮疹常单发,为直径1~5cm的斑块或结节,褐色或橘黄色,边界清楚,多分布于四肢,也可见于躯干、面部和头皮,但是掌跖不累及(图3-32-364)。有时出现水疱或潮红发作。主要见于儿童,常生后3个月内发病,青春期前后自行消退,不伴系统损害。

单发的褐红色风团样皮损

单发的褐红色风团样皮损

3.弥漫性皮肤肥大细胞增生病(diffuse cutaneous mastocytosis,DCM) 这一类型很少诊断,通常累及儿童,但疾病可持续到成年。典型皮损呈弥漫性红皮病改变,很痒,皮肤肥厚、柔软或光滑,或有苔藓化小丘疹。

(二)系统性肥大细胞增生病(systemic mastocytosis) 皮损改变几乎均为色素性荨麻疹,较常见于惰性系统性肥大细胞增生病。

组织病理

肥大细胞可采用Giemsa染色、甲苯胺蓝染色或肥大细胞类胰蛋白酶免疫组织化学染色观察。乙酰胆碱酯酶染色也有帮助,但是中性粒细胞也会阳性。各类型的皮肤性肥大细胞增生病在组织学上均有共同的特点:即皮损处肥大细胞灶性积聚。肥大细胞的形态随其周围组织改变而有所不同,可出现各种形态,如扁平状、球形、梭形或星形,甚至呈线状。比较肥胖的细胞其直径可达8~15μm。胞质内的颗粒最大直径可达0.6~0.7μm。

各类型的病变虽然本质相同,但其细胞浸润的多少与分布各有不同,故分述如下:

色素性荨麻疹:肥大细胞浸润比较表浅,主要在真皮上1/3,接近表皮。细胞呈圆形或梭形,有大量嗜酸性胞质,常常见到嗜酸性粒细胞。真皮乳头层可出现水肿,如果皮损在活检前受到创伤,有时可出现表皮下水疱。皮损灰暗色调是由于真皮上部明显扩张的静脉(内充满红细胞)和表皮轻度的色素沉着。结节型类似下述的肥大细胞瘤的组织学表现。毛细血管扩张型(TMEP型)在病理学上最难诊断,原因在于肥大细胞浸润非常稀疏,且由于其脱颗粒,胞质中异染的颗粒很不明显,核圆形深染看起来类似淋巴细胞。一个诊断线索是:表皮下部的色素增加,血管周围和间质内卵圆形的单一核细胞浸润,同时伴毛细血管扩张。

肥大细胞形态不一,立方形、多边形、梭形,胞质淡红色,境界不清

肥大细胞形态不一,立方形、多边形、梭形,胞质淡红色,境界不清(HE染色×400)

肥大细胞瘤:肥大细胞多而密集,呈团块样浸润。浸润可充满整个皮肤,从表皮下至皮下组织均可见密集的肥大细胞。当肥大细胞致密聚集时,其形态则立方形多于梭形,胞质内颗粒很清晰。因而在HE切片时,不需作特殊染色即可辨认。

弥漫性皮肤肥大细胞增生病:可见致密肥大细胞浸润,分布呈带状。细胞形态一致,核圆形或卵圆形。大疱性肥大细胞增生病的水疱内,除有嗜酸性及中性粒细胞外,往往含有肥大细胞,可通过Tzanck涂片诊断。

真皮内浸润细胞染色阳性(Giemsa染色×200)

真皮内浸润细胞染色阳性(Giemsa染色×200)(第四军医大学附属西京医院 樊平申提供)

大疱性色素性荨麻疹,表皮下水疱,水疱内及真皮浅层大量炎细胞浸润

大疱性色素性荨麻疹,表皮下水疱,水疱内及真皮浅层大量炎细胞浸润(HE染色×40)(第四军医大学附属西京医院 樊平申提供)

系统性肥大细胞增生病需做骨髓涂片进行检查。

诊断及鉴别

皮肤性肥大细胞增生病

  1. 典型皮损即典型临床表现(色素性荨麻疹/斑丘疹型皮肤肥大细胞增生病,弥漫性皮肤肥大细胞增生病,肥大细胞瘤)。
  2. 阳性组织学表现[典型的肥大细胞浸润(诊断性的浸润模式:多灶、单灶性或弥漫性浸润)]。

两条都符合可诊断皮肤性肥大细胞增生病。

系统性肥大细胞增生病

主要标准:骨髓或其他皮肤外器官切片中肥大细胞多灶性、致密浸润(15个或以上的肥大细胞聚集),经过类胰蛋白酶免疫组化或其他特殊染色证实。

次要标准:

  1. 骨髓或其他皮肤外器官活检标本切片中,超过25%的浸润肥大细胞形态异常,为纺锤形或非典型性,或者骨髓穿刺涂片的所有肥大细胞中超过25%为未成熟或非典型细胞。
  2. 骨髓、血液或其他皮肤外器官检测到KIT基因D816V突变。
  3. 骨髓、血液或其他皮肤外器官中的肥大细胞共同表达CD117和CD2和(或)CD25。
  4. 血清总类胰蛋白酶持续>20ng/mL(如果存在克隆性髓样异常则这一标准无效)。

符合1项主要标准和1项次要标准,或符合3项次要标准可以诊断系统性肥大细胞增生病。

实验室检查

血浆类胰蛋白酶检查:肥大细胞持续产生类胰蛋白酶,血浆中类胰蛋白酶水平反映了肥大细胞的载量。正常值1~15ng/mL,平均5ng/mL。皮肤肥大细胞增生病患者,正常或轻度升高;系统性肥大细胞增生病患者,常高于20ng/mL,高者可超过200ng/mL。

大多数儿童患者易患皮肤性肥大细胞增生病,而成人通常患系统性肥大细胞增生病。因此,在成人,即使血浆类胰蛋白酶水平正常,也应进行骨髓检查。儿童如血浆类胰蛋白酶小于20ng/mL,无骨髓检查即可作出皮肤性肥大细胞增生病的诊断,除非出现系统性肥大细胞增生病的其他症状。儿童患者如果血浆类胰蛋白酶的值是20~100ng/mL,没有系统性肥大细胞增生病的其他症状,可暂时诊断为皮肤性肥大细胞增生病,并随访至青春期。如青春期后皮损仍存在,需要做骨髓检查。如血浆类胰蛋白酶基线水平超过100ng/mL,则不分年龄,一律需作骨髓检查。

鉴别诊断

在临床上色素沉着斑常误诊为色素痣或雀斑;丘疹与结节型可以与黄色瘤及幼年性黄色肉芽肿相混淆;此外尚需与丘疹性荨麻疹鉴别;有时将本病误为药疹或多形红斑;大疱型者应排除虫咬症引起的大疱及大疱性丘疹性荨麻疹;广泛的大疱性损害或红皮症损害需与金黄色葡萄球菌烫伤样综合征鉴别,还要考虑有无白血病的可能,此时活检更为重要。

在组织学上肥大细胞数量增加见于许多炎症性疾病中,包括慢性皮炎、结节性痒疹和静脉淤滞,并与肉芽组织和新生血管形成有关。所以应结合临床进行诊断。

治疗

无有效治疗,主要是对症治疗。对于显著的介质释放引起的相关症状,采用针对炎性介质的药物,如抗组胺药和色甘酸钠。避免引起肥大细胞释放介质的刺激因素。一旦发生威胁生命的过敏反应,可采用肾上腺素治疗。PUVA和局部应用糖皮质激素对皮损有暂时疗效。对于单发的肥大细胞瘤不能自行消退者,可手术切除。对进展性的系统性肥大细胞增生病,可采用联合化疗。

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