多数患者起病缓慢,半数患者的病程在5年以上,最长者可超过30年。临床表现因性别、发病年龄、肿瘤大小、激素分泌等不同而异。病情活动一段时间后可出现非活动期,但亦有少数病例的病情自幼发生,缓慢进展而导致肢端肥大性巨人症。

骨骺融合前过多GH导致身材过长

过度分泌的GH促进骨骼生长发育,长骨的纵向生长加速,身高明显长于同龄儿童,超过正常范围的2个标准差以上,一般至青春期发育完成后,达到1.8m(女性)及2.0m以上。笔者于1981年收治的垂体GH瘤女性患者自幼发病,在住院前的17年中,无明显缓解期,病情逐年加重,身材持续增高,至17岁时站立身高2.47m,由于患者还伴有脊椎压缩性骨折、胸椎后突及侧弯畸形,其实际身高超过2.50m,尸体骨全身成形,由跖骨至颅顶的垂直距离为2.45m。

巨人症曾金莲骨架

巨人症,注:巨人症患者曾金莲骨架照片图

骨骺融合后过多GH引起组织增生和指端肥大

患者的外貌变化明显,眶上嵴、颧骨及下颌骨增大突出,额骨增生、肥大,前额斜度增长,眉弓外突,下颌突出致牙齿分开、咬合、错位。鼻旁窦及额窦可显著增大。枕骨粗隆凸出。咽喉增大增宽。胸骨突出、肋骨延长且前端增宽呈念珠状、胸廓前后径增大呈桶状。椎体延长、加宽、增厚,其前部增生较两侧为甚,呈明显后弯及(或)侧弯畸形。椎间孔四周骨质增生压迫神经根而致腰背痛。骨盆增宽,四肢长骨变粗。手脚掌骨宽厚如铲状,手指、足趾增宽,指端呈簇状,平底足,此在X片上具诊断特征性。骨关节症状常见,按其发生频率,依次为腕管综合征、背痛/周围关节痛、四肢大关节软骨增厚、手指关节骨增生,有时可伴少量非炎症性渗出液。

皮肤软组织增厚与特殊面容是长期GH分泌过多的特征性表现。最初,患者自觉鞋、帽、手套嫌小,四肢远端的指(趾)粗大,甲床增厚、结缔组织增生、胶原沉积、毛细血管扩张及淋巴细胞、浆细胞浸润,引起掌面软组织增生,但应与杵状指(clubbing)或“希波克拉底指(Hippocratic fingers)”鉴别。随后,全身皮肤及软组织增生肥大,皮肤变厚变粗,真皮结缔组织及皮下组织增多。皮肤改变以头面部最明显,与骨骺改变共同形成肢端肥大症的特殊面容。头皮过度增生,并有深褶呈回状。颜面皮肤及软组织增厚,额部有深皱褶,皮肤线纹减少。鼻肥大,鼻内组织增生可引起呼吸受阻或嗅觉减退。唇厚舌大、舌刺肥大、声带厚长,扁桃体、悬雍垂及软腭增厚。声音低沉,女性声音变粗,睡眠时出现鼾声。外耳肥厚、鼓膜增厚,可使咽鼓管阻塞,偶伴耳鸣、耳聋。皮脂腺增生肥大,皮肤多油脂。汗腺肥大,出汗多(为病情活动的重要指征)。毛囊扩大,女性多毛。部分患者伴皮赘及多发性神经纤维瘤病。

垂体生长激素瘤肢端肥大症患 垂体生长激素瘤肢端肥大症患 垂体生长激素瘤肢端肥大症患

垂体生长激素瘤肢端肥大症患者

注:A:患者发病前照片(18岁);B:患者经蝶鞍肿瘤摘除术前照片(20岁),皮肤粗糙,鼻肥厚,唇厚,轻度外翻,下颌和前额前突,血GH明显升高,垂体MRI示占位性病变,术后病理诊断为GH分泌垂体腺瘤;C:患者术后25年照片(45岁),垂体功能检查正常

GH瘤偶尔伴有高钙血症和肾结石,但应首先排除合并原发性甲旁亢可能。GH所致高钙血症的特点是血清1,25-(OH)2D升高(维生素D依赖性高钙血症,VD-dependent hypercalcemia)。

显著胰岛素抵抗引起糖代谢紊乱

年轻肢端肥大症/巨人症患者的糖代谢异常多是GH过多的并发症,但年老患者还可能合并2型糖尿病。长期GH过多引起胰岛β细胞增生,血糖正常的肢端肥大症患者,其胰岛素受体的亲和力呈代偿性升高,以代偿胰岛素抵抗的部分作用。如代偿不足,则导致血糖升高。糖耐量减退(IGT)的发生率可高达35%~50%;重者出现继发性糖尿病,发生率9%~23%。糖代谢异常主要与高GH血症、高IGF-1血症和胰岛素抵抗有关。

肢端肥大症所致的继发性糖尿病的特点是:①病情多为轻度或中度,病情受进食量、体重、电解质及体力活动等的影响;②偶见糖尿病酮症酸中毒及糖尿病高渗性昏迷;③糖尿病慢性并发症,包括视网膜、肾及神经病变不多见;④显著胰岛素抵抗;⑤成功治疗GH瘤可使继发性糖代谢紊乱明显改善或消失。

心血管病导致高血压/高动力型肥厚型心肌病/冠心病

心血管系统病变是肢端肥大症患者的最主要死因之一,病因和发病机制与以下因素有关:①GH和IGF-1的致心肌肥大。②糖代谢异常(主要是高血糖和显著的胰岛素抵抗);③血容量增多;④弥漫性血管病变(主要是外周阻力血管);⑤动脉粥样硬化。

高血压

发生率较正常人高30%~63%,高血压的发病机制是多因素的:①血浆肾素活性低,类似于低肾素性原发性高血压;②伴水钠潴留,但不是盐皮质激素分泌过多所致,而血中地高辛样物增加动脉平滑肌张力而产生高血压;③细胞外液容量增加时,血浆心钠素的代偿性增高受阻;④尿儿茶酚胺排量正常;⑤个别肢端肥大症为MEN的一种表现,同时伴有嗜铬细胞瘤或酮固酮瘤时亦可引起高血压。经治疗后,其可交换钠、总体钠、血浆容量及总体水分减少,少数患者的血压降至正常。

高动力性肥厚型心肌病

肢端肥大症所致的心脏病属于高动力性肥厚型心肌病(肢端肥大症性心肌病),活动性肢端肥大症患者多有心脏肥大和心肌肥厚,经治疗后可减轻。心肌损害多无自觉症状,31%~51%患者有左心室射血分数降低,少数可发展为心力衰竭。由于心脏扩大比其他全身脏器增大更明显,因此不能用GH促进蛋白质合成来解释。研究提示,心脏改变不是高血压、动脉硬化或糖尿病的后果,因此提出“特异性肢端肥大性心脏病”的见解。

冠心病及心律失常

由于GH对糖类及脂质代谢的作用,患者过早有动脉粥样硬化。病期10年以上者可发生心肌梗死或心律失常,心电图异常见于50%以上的患者。

支气管上皮增生导致呼吸障碍与阻塞性睡眠呼吸暂停

肢端肥大症患者死于呼吸系统疾病者比普通人群高3倍,这主要是由于患者存在呼吸功能障碍。上呼吸道黏膜增生变厚并充血,舌大、颌骨突出,声带肥大并固定于增生的喉骨,致声带间隙狭窄和上呼吸道阻塞。锁骨和肋骨增长变粗致胸廓增大,椎体增大使胸椎后凸,椎间隙前方变窄,前屈受限。肺容量增大,小气道变窄。上呼吸道受阻使患者的肺总量、肺活量及其他静态肺容量增大,解剖无效腔与肺脏大小成比例增大,胸腔外气道及肺内小气道阻塞。早期仅有上呼吸道阻塞的指标改变;慢性上呼吸道阻塞者表现为声音嘶哑和活动后呼吸困难;麻醉、气管插管、拔管或急性上呼吸道病毒感染时发生急性上呼吸道阻塞或阻塞性睡眠呼吸暂停。患者白昼嗜睡、打鼾、憋气,睡眠时可出现严重的呼吸困难和心律失常。

神经病变引起神经肌肉疼痛/肌无力/腕管综合征

可有多汗、精神紧张、肌无力、神经肌肉疼痛及腕管综合征等表现。常诉耐力减低(约40%伴明显肌病),轻度近端肌萎缩无力,血清肌酸激酶浓度正常,肌电图示肌病样改变,但无激惹现象。肌肉活检示Ⅱ型肌纤维萎缩,Ⅰ型肌纤维增生。约35%肢端肥大症患者有正中神经受压导致的腕管综合征。患者双侧手部麻痛、手部肌力下降,检查有神经运动及感觉传导障碍。多发性周围神经病变可能与骨和软组织增生致神经根受压有关。

高GH血症增加肿瘤发病风险

肿瘤的发生可能与GH和IGF-1对细胞有促有丝分裂作用有关。肢端肥大症并发肿瘤的危险性增加,迄今报道过的肿瘤见下表。

肢端肥大症伴发的肿瘤

肢端肥大症伴发的肿瘤

在上述肿瘤中,结肠息肉、胃肠肿瘤及腺癌与肢端肥大症的关系密切,其患病率分别达54%、10%及6.9%。皮赘是有无结肠息肉的重要线索。患者年龄在50岁以上,病程超过10年,皮赘>3个者,应高度警惕结肠息肉和(或)腺癌可能。

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