垂体肿瘤

巨垂体肿瘤约占颅内肿瘤的10%~25%,其中,垂体腺瘤(pituitary adenomas)来源于腺垂体细胞,为蝶鞍区最常见的良性肿瘤。垂体腺瘤是一组常发生于成人的肿瘤,手术切除的腺瘤绝大多数为功能性腺瘤,无功能性腺瘤多见于尸检标本。垂体腺瘤的临床表现主要有3个方面:

  1. 垂体激素分泌过多而产生的内分泌症状,如肢端肥大(或巨人症)、闭经和泌乳,Cushing综合征或甲亢等;
  2. 肿瘤直接破坏垂体或压迫血管致垂体组织缺血坏死导致垂体激素不足而引起的垂体功能低下;
  3. 腺瘤局部压迫,侵犯或破坏视神经和视交叉,表现为头痛、视野缺失、视力下降或失明等症状。

肿瘤细胞呈胞质嗜酸性/嗜碱性/双色性或嫌色性

肿瘤大小变异很大,小者只有1~2mm,大者可达10cm,可侵入鞍上,压入第三脑室底部、额叶和颞叶底部。垂体腺瘤通常为实质性,较软,灰白色或暗红色,可有囊性变、出血、纤维化、坏死及小灶钙化。肿瘤细胞一般呈圆形或多边形,少数呈梭形,胞质呈嗜酸性、嗜碱性、双色性或嫌色性。肿瘤细胞可密集成片,围绕小血管呈乳头状排列或筛网状排列,间质有较多血窦,或以上几种形态的混合排列。不同腺瘤的瘤细胞形态变化很大,而且容易看到核的多形性和多核细胞。核分裂象稀少或缺乏。偶见奇异的浓染核,包括巨大的核仁和环状核。值得注意的是垂体腺瘤的组织学特征和肿瘤浸润性生物学行为之间缺乏相关性。

依据激素分泌颗粒和激素测定分类垂体瘤

垂体腺瘤的形态分类方法很多,在光学显微镜下,根据细胞来源分为嫌色细胞腺瘤、嗜酸性细胞腺瘤和嗜碱性细胞腺瘤3类。其中嫌色细胞腺瘤(图1)最常见,约占80%;其次为嗜酸性细胞腺瘤(图2),嗜碱性细胞腺瘤很少见。目前垂体腺瘤的功能性分类已逐渐取代了传统的组织学分类。功能分类的主要依据是激素分泌颗粒的免疫组化鉴定和血液激素测定结果(下表)。

图1 垂体嫌色细胞腺瘤

图1 垂体嫌色细胞腺瘤

注:瘤细胞形态较一致,由较小的圆形或多角形细胞组成,胞质淡染、境界不清,核圆形,核仁细小,核分裂罕见

图2 垂体嗜酸细腺瘤

图2 垂体嗜酸细腺瘤

注:瘤细胞大小不一,大多呈多边形,胞质红染,核偏位,核仁不清,核分裂象少见,可见巨核细胞

垂体肿瘤分类与镜下特征

垂体肿瘤分类与镜下特征

注:(+):表示阳性;(-):表示阴性

  1. 形态分类:垂体瘤在形态学上虽有各种表现,根据分泌颗粒也可分为若干腺瘤类型(如TSH/GH瘤、GH/PRL瘤、LH/FSH瘤、PRL/TSH瘤)等,但垂体瘤的生物学行为存在着显著的不均一性和可变性。因此,单纯的形态学分类已很少使用。
  2. 免疫组化:用免疫组化和原位杂交方法可鉴定出许多激素分泌性肿瘤。除上述的6种垂体瘤外,还可有α-亚基瘤、GH/α-亚基瘤、PRL/α-亚基瘤、GH/TSH瘤和GH不敏感性TSH瘤等,有时亦统称为垂体糖蛋白激素瘤。垂体瘤大多数源于单克隆,散发性垂体瘤可存在等位基因(抑癌基因)缺失、G蛋白兴奋性α-亚基的点突变、gsp或ras基因的表达以及细胞过度分泌TSH。肿瘤细胞的分泌颗粒激素鉴定对肿瘤的分型和临床处理十分重要,但病理所见和临床表现往往存在明显差异,有内分泌功能障碍者可为“嫌色瘤”,而“无功能”性垂体瘤又往往有甲亢、Cushing综合征或肢端肥大症等表现。
  3. 生长激素释放激素(GHRH)受体、生长抑素受体核素定位显影:GHRH促进GH和PRL合成和分泌,用核素扫描方法测定GHRH受体水平和受体功能有助于垂体肿瘤的鉴别和定位。生长抑素受体扫描除用于诊断外,更主要的是通过MRI和闪烁扫描计算垂体瘤的生长抑素受体密度指数,以选择和预计肿瘤对生长抑素类似药物的反应。
  4. 肿瘤相关基因及其表达活性的测定:垂体肿瘤与许多基因的突变、癌基因和抑癌基因活动失去平衡有关,癌基因gsp与GH细胞对生长抑素激动剂的敏感性有关,其他有关的基因还有Gsα、Pit-1、Gi2α和SSTR2等。检测突变基因和肿瘤的其他相关基因有助于诊断和指导治疗。

病理诊断必须结合组织形态与免疫组化及临床表现

用垂体激素抗体做肿瘤细胞的免疫组化鉴定是垂体瘤分类的最基本技术,阳性反应可确立诊断,但阴性反应不能排除诊断。因为当功能亢进时,细胞合成的激素可不经过颗粒形成阶段而直接分泌入血,使呈阴性反应,有时可在远离毛细血管的胞质或在毛细血管的基膜胞质面向外形成异位胞吐(misplaced exocytosis)。

仅凭腺细胞形态很难确定是增生、腺瘤或腺癌。多数细胞与正常细胞在形态上并无明显不同。但有时有嗜酸性染色反应,这种反应是线粒体增生扩张所致。因为免疫组化无法确定其有任何垂体激素颗粒的定位。电镜下,核不规则,有分裂象,胞质电子密度低,粗面内质网发育不良,微管多,高尔基体明显,有时可见少数分泌颗粒,但免疫组化反应阴性。少数裸核细胞瘤呈瘤细胞转型(oncocytic transformation),线粒体高度增生,占据绝大部分胞质。电镜下可分为明暗两种,前者的线粒体为球状,板嵴消失;后者的线粒体为棒状,板嵴多而紧密。瘤细胞转型仅发生于中枢神经系统的脉络膜丛、脑膜和垂体来源的肿瘤。垂体的瘤细胞被认为是裸核细胞瘤的一种亚型,瘤细胞易于恶变,经放疗后多复发。例如,p53为肿瘤抑制基因,P53蛋白阳性不能肯定是否存在p53基因的突变,但提示肿瘤细胞的生长加速,具有浸润性,多提示为腺癌。

诊断多激素分泌瘤时要密切结合临床。在一些生理情况下,同一细胞可分泌一种以上的激素。例如,正常的垂体GH细胞可同时表达GH、PRL以及α-亚基。在妊娠和哺乳期,这些细胞的激素基因表达旺盛,用免疫组化鉴定出多种激素,并不能认为是激素基因的异常表达。此外,有些激素分泌细胞在一定条件下可转换成另一种激素分泌功能。因此,上表中的几种类型只是许多亚型细胞主要内分泌功能的一些代表。垂体肿瘤细胞很可能是激素基因表达调节失常的结果。形态学特征和临床表现不一定相符,有些静息性垂体瘤可有激素的阳性免疫反应,但无临床表现,这可能是由于细胞合成的激素有结构异常,修饰加工不完全,胞吐前即在细胞内灭活等原因所致。

无功能性腺瘤的生物学行为、预后和治疗与LH/FSH瘤相似,有人将这种腺瘤作为促性腺激素瘤的一个亚型,这种肿瘤细胞具有多激素分泌潜能,在一定条件下,可合成和分泌FSH/LH的α-亚基、PRL、GH和ACTH等,其中以α-亚基的分泌潜能占优。(范松青)

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