垂体瘤解读

家族遗传性垂体瘤与基因突变相关,其中一半的家族性垂体瘤属于1型多发性内分泌腺肿瘤(MEN-1)和Carney复合症的一部分;其他类型的家族性垂体瘤统称为家族性单一性垂体瘤(FIPA)。McCune-Albright 综合征、多发性内分泌腺肿瘤综合征、Carney复合症、家族性GH瘤和家族性PRL瘤的病因已经基本明确,分别与Gsα、menin、1型α亚基蛋白激酶A(PRKAR1A)、AIP和p27(CDKN1B)基因突变有关。GH瘤和Carney复合症的发病与GNAS1种系突变的相关,而散发性垂体瘤编码的PRKAR1A活性增强。

垂体瘤起源于多潜能干细胞的单克隆突变,因而与一般肿瘤的病因有许多相同之处。gsp、ras、rho、rab、Arf、Sar和Ran均为小G蛋白家族成员,而许多原癌基因或抑癌基因本身,或它们的调节基因与信号转导途径与小G蛋白家族有关,因而凡与这些基因异常有关的疾病均属于G蛋白病的范畴。小G蛋白家族的表达异常与许多内分泌代谢疾病有关,尤其与内分泌腺肿瘤有关。近年来,对垂体瘤的病因有了深入了解,开始是单个细胞获得转型功能,然后在促肿瘤生长因子的作用下,出现克隆性扩展和肿瘤的浸润能力。多数垂体瘤为散发性,可能主要与垂体瘤转型基因(pituitary tumour transforming gene,PTTG,securin)相关;少数为遗传性综合征(McCune-Albright综合征、NEN-1、Carney复合症、MEN4)的表现之一。遗传性综合征伴发垂体瘤时,常与一些肿瘤相关基因(GNAS、NEN-1、PRKAR1A、CDKN1B和AIP等)突变或基因的启动子过多甲基化有关。肿瘤细胞的Raf/ MEK/ERK和PI3K/Akt/mTOR途径过度活跃,其共同原因是酪氨酸激酶受体(tyrosine kinase receptor)的不适当活化。

MENX是首先在大鼠中发现的自发性多发性内分泌肿瘤(multiple endocrine neoplasia,MEN)综合征。这种大鼠出现自发性的MEN克隆的表型与人类的NEN-1和NEN-2类似,其病因为Cdkn1b基因种系(胚系,germline)突变,该基因正常时编码p27细胞周期抑制因子(p27 cell cycle inhibitor)。在人类,其相应的基因是CDKN1B(编码p27),并在MEN患者中证实了这种突变(称之为MEN4)。

芳香烃受体相互作用蛋白(aryl hydrocarbon receptor interacting protein,AIP)基因和编码p27KIP1蛋白的CDKN1B基因突变引起家族性单纯性垂体瘤(familial isolated pituitary adenoma,FIPA)和MEN-4,但垂体瘤以GH瘤为主,仅部分(3%)患者存在AIP突变。FIPA的共同特点是:①发病年龄相对较小;②肿瘤体积较大;③约15%的患者存在芳(香)烃受体相互作用蛋白基因(aryl hydrocarbon receptor interacting protein gene,AIP)突变。

癌基因激活诱发垂体瘤

与内分泌腺肿瘤发病相关的癌基因主要有c-myc、Rb、gsp、gip2、ras、hst及垂体瘤转型基因(pituitary tumor transforming gene,PTTG)。gsp基因及gip2基因激活,内源性GTP酶活性被抑制,Gs蛋白及Gi2蛋白α-亚基持续活化,后两者可分别看成是gsp癌基因和gip2癌基因产物。其他癌基因产物可直接引起核转录因子如AP-1、CREB和Pit-1活化,使激素分泌增多并启动肿瘤生长。癌基因亦可激活cAMP系统,刺激cyclin(细胞周期蛋白)D1和D3生成,诱导ras癌基因激活;ras癌基因与c-myc基因协同作用,使细胞循环周期受阻,加快细胞由G1期进入S期。

单基因突变

约5%的垂体瘤为家族性,其中一半的家族性垂体瘤属于1型多发性内分泌腺肿瘤(MEN-1)和Carney复合症的一部分表现。McCune-Albright综合征、多发性内分泌腺肿瘤综合征、Carney复合症、家族性GH瘤和家族性PRL瘤的病因分别与Gsα、menin、1型α亚基蛋白激酶A(PRKAR1A)、AIP和p27(CDKN1B)基因突变有关。

gsp癌基因变异

gsp(stimulating G protein,gsp,Gs)是G蛋白一种亚型,参与穿膜信号转导。约40%GH瘤有gsα基因点突变(gsp为癌基因,使Gsα-GTP酶活性丧失),导致G蛋白的持续性激活,细胞内cAMP过度堆积。通过CRER(cAMP response element-binding protein)途径使GH细胞增生,并分泌大量GH。垂体GH瘤可分为gsp阴性和阳性两类。gsp阳性的突变以R201C为多见,Q227L少见;gsp阳性GH瘤患者对TRH刺激的反应异常,但其他激素分泌性腺瘤似乎与Gsα关系不密切,如Gs突变在ACTH瘤中的发生率仅为6%,而无功能腺瘤、PRL和TSH腺瘤很少出现突变。gsp阳性肿瘤的浸润能力不高,突变型gsp的降解加速,升高的磷酸二酯酶活性又迅速移除cAMP,故必然有其他因素的参与肿瘤才能进一步生长。

Ras基因变异

Ras原癌基因编码21kD蛋白质,具GTP酶活性。Ras原癌基因常在12、13、61、63位密码子发生突变,成为癌基因。突变蛋白的GTP酶活性和GAP活性均下降,使GTP结合的活性半衰期延长3~9倍。目前,仅在少数高侵袭性垂体腺瘤和垂体腺癌转移灶中发现H-ras错义突变。Ras基因点突变在垂体腺瘤的起始阶段不常见,可能在侵袭性垂体瘤和垂体腺癌转移及生长过程中发挥作用。

PKC基因变异

蛋白激酶C(PKC)为Ca2+和磷脂依赖性蛋白激酶,参与细胞分泌、肌肉收缩、蛋白质和DNA合成以及细胞生长分化的调节。垂体腺瘤中PKC活性和蛋白表达高于正常垂体组织,侵袭性垂体腺瘤高于非侵袭性垂体腺瘤。垂体瘤和其他组织一样,FGF在肿瘤的生长、发育和分化中起着重要的调节作用,PKDδ的选择性抑制剂(rottlerin)可减弱FGF诱导的MAPK磷酸化,后者与抑制PRL基因的启动子表达有关。侵袭性垂体腺瘤中存在PKC-aV3区基因点突变。PKC抑制剂能抑制垂体瘤细胞的生长,诱导细胞凋亡。

C-myc基因和PTTG变异

C-myc基因位于染色体8q24,编码p62蛋白,与DNA复制的启动有关。C-myc的表达随着垂体腺瘤恶性程度的增高而增强,表达高者其细胞增殖活性也升高;因此认为C-myc的表达高低是预测垂体腺瘤生物学行为的指标。垂体腺瘤有PTTG高表达,以分泌激素型肿瘤最明显,且侵袭性高于非侵袭性,PTTG作为一种转录因子促进FGF生成,后者是一种强力促有丝分裂物。

抑癌基因失活诱发垂体瘤

垂体瘤与肿瘤抑制基因沉没(gene silencing)或与垂体瘤凋亡基因(pituitary tumour apoptosis gene,PTAG)的不适当甲基化有关。肿瘤抑制基因沉没和凋亡基因不适当甲基化的病因未明,可能与MEN-1突变有关,或与转录因子prop-1、GHRH、CRH、FGF-2、EGF、NGF等的生成过多有关。

p53基因变异

p53基因是人类肿瘤最常见的突变基因或缺失基因。复发性垂体腺瘤和50%的ACTH腺瘤有p53基因表达异常;在侵袭性腺瘤和垂体癌中,p53基因异常表达的细胞比率高于非侵袭性腺瘤,细胞增殖活性大于阴性者,提示p53基因异常表达是侵袭性垂体瘤的生物学行为标志。垂体腺瘤中p53基因家族成员p73和p33基因表达异常,具有相互协同或加强p53的作用。

menin基因变异

menin基因(1型多发性内分泌腺肿瘤基因,multiple endocrine neoplasia type 1 gene)位于染色体11q13上。多数MEN-1垂体腺瘤和10%~20%的散发性垂体腺瘤存在11q13位点的杂合性丢失(LOH),50%伴有其他等位基因突变。

Rb基因

Rb基因位于染色体13q14,是细胞周期重要的调节蛋白,在细胞生长和增殖中发挥重要作用。侵袭性垂体腺瘤有Rb基因的LOH现象,而非侵袭性垂体腺瘤无此现象。Rb基因LOH可能在良性垂体腺瘤向恶性垂体腺瘤转变中发挥重要作用。

nm23基因变异

nm23(嘌呤结合因子)基因有H1和H2两种同工异形体,编码嘌呤结合因子,具有抑制肿瘤生长作用。在侵袭性垂体腺瘤中,nm23的H2型变异体的表达明显减少,与肿瘤侵袭海绵窦呈负相关。

FHIT基因变异

FHIT(fragile histidine triad gene)基因位于染色体3p13.2,编码FHIT蛋白,其突变和缺失与许多肿瘤的发生有关。目前发现,垂体腺瘤中有FHIT基因多位点突变。

CDK抑制因子变异

周期素依赖性激酶(cyclindependent kinases,CDK)是一组受周期素(cyclin)调控的激酶,通过与周期素结合成为cyclin/CDKs复合物才具有激酶活性,在细胞周期调控过程中发挥重要作用。CDK受其抑制因子的调控,CDK抑制因子抑制正常垂体细胞生长。动物实验发现,p27kip1杂合子丢失可导致垂体腺瘤,腺瘤中的p27基因表达减少,109位点上有多态性变化和p16基因甲基化明显增加,而p16基因表达明显减少,但无基因突变或缺失。

细胞衰老

垂体瘤多为良性肿瘤,这可能主要与肿瘤细胞的增殖机制有关。细胞衰老(cellular senescence)的特点是细胞循环的静止,从而达到了最有效的抗增殖作用,引起细胞衰老的原因可能在于细胞DNA损害、染色体不稳定或非整倍体。

肿瘤抑制基因沉没和凋亡基因不适当甲基化诱发垂体瘤

一些研究提示,垂体瘤与甲基化(methylation)相关的肿瘤抑制基因沉没(gene silencing)或与垂体瘤凋亡基因(pituitary tumour apoptosis gene,PTAG)的不适当甲基化有关。

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