肢端肥大症(Acromegaly)

肢端肥大症系生长激素(GH)长期大量地分泌引起软组织和骨骼过度生长所致的疾病。GH过量分泌出现在骨骺未闭合的青春期前为巨人症(gigantism),若发生在骨骺已闭合的青春期后则表现为肢端肥大症,如果发生在青春期前和后,由于患者长期过度受GH刺激,则发展成肢端肥大症巨人症。

病因及发病机制

目前认为肢端肥大症和巨人症系GH分泌过多所致。导致GH分泌过多的原因有垂体GH细胞腺瘤和分泌GH的细胞增生,少数为GH细胞腺癌及异源性GH分泌过多(如胸腺类癌、胰岛细胞癌、肺燕麦细胞癌等),亦可是11q13上的等位基因缺失或由于生长激素释放激素(GHRH)分泌过多所致。患者血清GH水平超出正常人20~200倍之多。GH可使蛋白质的合成代谢增加,导致负氮平衡,加速脂肪分解使游离脂肪酸增多,降低胰岛素的生理作用使血糖升高,甚至导致糖尿病。

但是,GH许多效应都是通过一组由GH诱导的生长激素介质所介导的,如骨和软骨的增生是由类胰岛素生长因子-1(IGF-1)所致。患者由于长期处在过量的GH环境中,从而导致机体全身软组织、骨骼和内脏增生肥大,内分泌失常及代谢紊乱,产生多种多样的症状和生理异常。

临床症状

肢端肥大症早期以软组织增生为主。患者全身皮肤弥漫性增厚、粗糖。在头面部表现为额部皮肤发红、增厚、多褶皱,眼睑皮肤肥厚,耳和鼻厚而大(软骨增生所致),鼻唇沟加深,嘴唇厚大,舌肥大,头皮肥厚松弛甚至形成回状颅皮;头颅、面骨增厚使额部变大,眶上嵴突出,颧骨增大突出,下颌骨向下增大和前凸,致使上下门齿平齐甚至下门齿在上门齿之前,由此形成本病特有的丑陋面容。患者常有色素沉着,毛发增多、变粗、呈男性分布,易出汗和皮脂分泌过多使皮肤潮湿和油腻,易患痤疮。四肢骨增粗而不增长,1/3的患者有肌无力,以四肢近端为主。手足由于软组织增生和骨骼增大,使手足厚大而粗钝,指尖逐渐增大,最终呈鼓槌状。脊柱骨增大,因骨质疏松及重力作用,使脊柱腰部向前凸,背部向后凸而形似佝偻。此外,患者可出现头痛、兴奋、嗜睡、感觉异常等神经精神症状以及关节病变、高血压、体重增加和泌乳等。

其他异常有全身脏器如肝、脾、肾、唾液腺等增大,但功能多正常。心脏(尤其左心室)增大可导致各种心律失常和心电图异常,甚至心力衰竭。还可出现其他内分泌障碍的症状,如血糖和胰岛素增高(可能与GH拮抗胰岛素有关)、甲状腺肿大、基础代谢增高(但甲状腺功能多正常),肾上腺(主要是皮质)肥大可出现多毛、性欲亢进、月经紊乱和闭经等。

实验室检查:

  1. 血浆GH水平多>20μg/L(正常值<5μg/L);
  2. 葡萄糖抑制试验GH不被抑制(血浆GH>5μg/L);
  3. 多巴胺或溴隐亭试验GH被抑制(正常人升高);
  4. TRH兴奋试验GH增高(正常人不增高);
  5. Ⅹ线摄片:足根侧位皮肤增厚,颅骨肥大,蝶鞍增大,骨质变薄,床突受侵蚀或破坏,长骨和脊柱骨示增大和骨质疏松,指骨呈丛毛状。

诊断及鉴别

根据特有的临床表现、内分泌检测和Ⅹ线摄片等易诊断。如有大量出汗和血磷升高常提示病情活动。但需与以下疾病鉴别:

骨膜增生性厚皮症:临床表现类似肢端肥大症,皮肤肥厚主要见于面、颈及手足,腕和踝关节肥大系远端骨膜增厚所致。血浆GH正常,无内分泌和生化代谢异常,骨骼改变不显著,头颅和蝶鞍无增大。

黏液性水肿:系黏蛋白沉积于真皮所致,面部呈非凹陷性蜡样水肿。表现为眼睑水肿(呈半透明状)和松弛下垂,眼裂狭窄,可有轻度突眼、鼻宽、唇厚、舌大,面容呆板,缺乏表情如戴假面具,皮肤粗厚、冰冷、汗少、干燥、多屑,睫毛、眉毛(以眉梢为甚)常脱落。

类肢端肥大症:婴幼儿发病,有家族史,体形高大,面容改变类似肢端肥大症,但程度较轻,GH和蝶鞍无异常。

Marfan综合征:患者除身材高大外,尚有指(趾)细长似蜘蛛状、长形头、扁平足、肌肉萎缩、先天性心脏病(多为室间隔缺损)及眼病(主要是晶体脱位和视网膜剥离)等异常,但GH正常,无内分泌异常。

预防及治疗

治疗的目的是使血浆GH降到正常水平,同时保护其他垂体激素的功能。有三种疗法:

手术治疗:为GH腺瘤首选,对微小腺瘤较好,有显微手术、冷冻治疗等。

放射治疗:GH细胞对射线较敏感,疗效好。分外照射和内照射,前者有60Co、加速器6MV-X、回旋加速器(有α粒子、质子束、快中子)和γ-刀等;后者是经开颅手术将放射性物质如198Au(金198)或90Y(钇90)植入蝶鞍中。

药物治疗

  1. 溴隐亭(bromocriptine):能激动垂体细胞的多巴胺受体,减少GH释放。为避免反应须从小剂量开始,初为1.25~2.5mg/d,数日后,根据临床反应逐渐增大到15~30mg/d,分2~4次与食物同服。
  2. 奥曲肽(octreotide):为8肽的生长抑素类似物,能抑制GH病理性分泌过多。剂量是0.1mg,皮下注射,每日2~3次。

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