定义
肥大细胞增生症是由于肥大细胞的克隆性、肿瘤性增殖，积聚在一个或多个器官系统内，其特征为异常肥大细胞呈多灶性紧密集簇或黏附性聚集/浸润。本病异质性明显，从可以自发消退的皮肤病变到伴有多脏器衰竭和短暂生存期的高度侵袭性肿瘤。肥大细胞增生症亚型的鉴别主要依据病损的分布与临床表现。皮肤肥大细胞增生症（cutaneous mastocytosis，CM）肥大细胞浸润局限于皮肤，而系统性肥大细胞增生症（systemic mastocytosis，SM）则至少侵犯一个皮肤外器官，伴或不伴有皮肤损害。肥大细胞增生症应与某些肥大细胞增生或肥大细胞激活状态严格区分，后两者无肿瘤性增殖特有的形态学和（或）分子生物学异常。
流行病学：肥大细胞增生症可以发生在任何年龄。皮肤肥大细胞增生症（CM）最常见于儿童，甚至早发于出生时。约50%的患儿在6月龄之内发生典型的皮肤损害；成人CM较儿童少见；CM男性稍多见。系统性肥大细胞增生症（SM）常见于20岁以上人群，男女之比为1：（1～3）。
分类
2008年WHO肥大细胞增生症分类见表：
生理学
应用常规检测手段于正常人外周血中不能发现肥大细胞。肥大细胞产生于骨髓中，通过血行进入组织中并在此成熟。肥大细胞来源于骨髓CD34+造血干/祖细胞，近年来研究证实干细胞因子（SCF）是调控肥大细胞生长增殖、分化、迁移黏附及其功能活化最重要的细胞因子。肥大细胞表面受体c-kit结合SCF后通过二聚体自身磷酸化反应，激活下游的Src激酶、Shc激酶和PI3激酶，借助MAPK激酶级联效应激活与肥大细胞生长相关的转录因子，从而发挥其生物学效应。肥大细胞另一重要受体FcεRI结合IgE后其主要生物学效应为脱颗粒反应和释放多种细胞因子，介导Ⅰ型变态反应。已有研究结果证实ckit基因点突变在肥大细胞增多病理生理机制中发挥重要作用。
1995年，Nagata等发现c-kit基因密码子816位点点突变导致门冬氨酸被缬氨酸替代（D816V），后多项研究证实70%～90%的系统型肥大细胞增生症和10%～30%的皮肤型肥大细胞增多症患者存在D816V突变。进一步研究发现c-kit基因多个其他突变D816Y、D816F和D816H，但发生率均不足5%；其他罕见（＜1%）c-kit基因突变包括R815K、I817V、D820G、E839K、V533D、V560D、V559A、F522C、del419、K509I和A533D等，其中后三种突变与家族性肥大细胞增多症有关。c-kit基因突变导致肥大细胞主要病理变化包括：①赋予肥大细胞过度生长增殖及抗凋亡能力；②增强肥大细胞向多种脏器组织迁移与黏附能力；③增强肥大细胞脱颗粒反应。
临床表现
CM包括数种不同的临床-组织病理学类型，所有类型CM的病损均可于碰击后形成荨麻疹（“Darier’s征”），且多数有表皮内黑色素聚集，术语“色素性荨麻疹”从肉眼上描述了上述两个临床特点。发疱（大疱性肥大细胞增生症）并非一独立亚型，而是荨麻疹加重的表现，发疱常见于3岁以下的婴幼儿，亦可见于任何类型的儿童CM。
就诊时SM症状可分为以下4类：①体质性症状，如乏力、体重减轻、发热和出汗；②皮肤表现，包括瘙痒、荨麻疹和皮肤划痕症等；③介质相关性全身症状，较常见表现有腹痛、胃肠道不适、颜面潮红、晕厥、头痛、低血压、心动过速和呼吸道症状；④肌肉骨骼主诉，可伴有肌痛、骨痛、骨质减少/骨质疏松、骨折和关节痛。上述症状在不同病例轻重不一，从轻微表现直至危及生命的介质相关性症状。此外，SM症状因受损器官（肥大细胞浸润所致）不同而各异，特别是高度侵袭性或白血病性患者。
SM就诊时体征可包括脾脏肿大（常轻微），但淋巴结肿大和肝脏肿大发生率亦颇低。最常见肥大细胞增生症的类型——惰性系统性肥大细胞增生症（ISM），病例常无器官肿大，而侵袭性（aggressive systemic mastocytosis，ASM）和白血病性（mast cell leukemia，MCL）肥大细胞增生症则常表现有脏器肿大伴器官功能损害，严重的全身症状可发生于ISM （indolent systemic mastocytosis）患者合成和释放大量生物化学介质后，包括组胺、二十烷类、蛋白酶和肝素等，如消化性溃疡或腹泻等胃肠道症状主要为生物活性介质释放所致，而较少源于过多的异常肥大细胞浸润胃肠道。
SM血液学异常包括贫血、白细胞增多、外周血嗜酸性粒细胞增多（常见表现）、中性粒细胞减少及血小板减少；骨髓衰竭仅见于ASM或MCL患者；外周血出现大量肥大细胞的情况罕见，如有则提示MCL。多达30%的SM病例于诊断前、诊断时或诊断后合并有克隆性造血组织非肥大细胞系疾病（systemic mastocytosis with associated clonal haematological non-mast cell lineage diseases，SM-AHNMD）。原则上，AHNMD可以是任何明确的髓系或淋系恶性疾病，但以髓系肿瘤为多，尤以慢性粒单核细胞白血病（CMML）最常见。SM-AHNMD患者的临床症状及病程取决于合并的造血组织疾病和SM。
可应用血清类胰蛋白酶水平评估和监控肥大细胞增生症患者，血清总类胰蛋白酶持续性＞20ng/ml提示SM，可作为一“次要”诊断标准，除非合并克隆性髓系非肥大细胞疾病，此时该指标不可靠。多数CM患者血清类胰蛋白酶水平正常或轻度升高，且已发现与患者的类胰蛋白酶单倍型（haplotype）无关。
形态与病理特征
肥大细胞增生症的诊断，依赖于取材良好的骨髓活检标本中证实存在多灶性集簇或黏附性聚集/浸润的肥大细胞。肥大细胞浸润的组织学模式因组织标本的不同而各异。弥漫性间质浸润模式定义为疏松散在的肥大细胞，无紧密聚集簇，值得注意的是，该模式亦见于反应性肥大细胞增多和粒肥大细胞白血病（myelomastocytic leukemia）。粒肥大细胞白血病这一术语特指晚期髓系肿瘤，其伴有幼稚、不典型的肥大细胞增多，但不符合SM诊断标准。弥漫性浸润模式的病例需行附加检测，证实异常免疫表型和（或）kit基因活化性点突变，否则不能确诊为肥大细胞增生症。相反，多灶性紧密聚集的肥大细胞浸润或弥漫紧密的肥大细胞浸润模式，于首次检查时即高度符合肥大细胞增生症的诊断，尽管如此，上述病例亦强烈推荐行附加免疫组化及分子生物学检查。
HE染色的组织切片中，正常/反应性肥大细胞通常疏松散布于切片各处，核圆至卵圆，染色质凝聚成块，核质比低，无核仁或核仁不显，胞质丰富，常充满小的、模糊而可见的颗粒。仅在极罕见的情况下，浓密的肥大细胞簇可见于反应性肥大细胞增多或接受干细胞因子（SCF）治疗的患者。在Romanowsky染色的涂片中，肥大细胞易于识别，中等大小，圆形或卵圆形，胞质丰富，充满密集的异染性颗粒和圆形或卵圆形胞核。在正常或反应性情况下，肥大细胞易与较小的异染性嗜碱性粒细胞区别，后者胞核分叶，胞质颗粒较大而数量少。酶细胞化学染色，肥大细胞萘酚-ASD-氯醋酸酯酶（CAE）染色强阳性，但髓过氧化物酶阴性。肥大细胞增生症病例的肥大细胞细胞学形态多样，但几乎均有异常的细胞学特点，包括胞体呈显著的梭形及胞质颗粒少。
在肥大细胞增生症高度恶性的病损中，细胞形态学的不典型性十分突出，出现异染性原始细胞则是MCL的常见特点。见到较多的双核或多叶核肥大细胞（“幼肥大细胞”）常表明为侵袭性肥大细胞增殖（尽管“幼肥大细胞”较少情况下亦可见于其他亚型）。可以见到肥大细胞核分裂象，但即便是在侵袭性或白血病性SM中亦不常见。常规染色方法Giemsa或甲苯胺蓝染色可以检查肥大细胞异染性颗粒，并据此计算肥大细胞数，CAE染色亦有帮助。然而，确认组织切片中不成熟或不典型肥大细胞最特异的方法为免疫组化类胰蛋白酶/糜蛋白酶及CD117染色。肿瘤性肥大细胞则用CD2与CD25染色。
