青春期发育延迟的治疗因病因不同而异。一般认为,轻度延迟不必治疗,而重度者可用短程低剂量睾酮治疗,而GH和芳香化酶抑制剂的疗效仍未确定。青春期生长障碍的主要治疗方法是生长激素、GnRH类似物(抑制青春期发育)和选择性芳香化酶抑制剂。芳香化酶抑制剂可抑制男性体内的雌激素生成,增加睾酮水平。新一代芳香化酶抑制剂,如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)和依西美坦(exemestane)具有促进生长的良好作用。如能在最适窗口期合理使用,可治疗由于GH缺乏、特发性矮小症、睾丸中毒症或其他原因所致的生长障碍。
由于体质性青春期发育延迟男性在20岁后均能出现第二性征发育,到成人时可完全正常,所以一般不需要进行医学干预。
体质性青春期发育延迟/骨龄延迟/矮小症适宜治疗
如果家属及患者强烈要求时可给予治疗,促进青春期的启动。治疗原则是:①男性>14岁,并有明显的骨龄延迟;②一般用性激素或同化激素短期治疗或间断性促性腺激素治疗;③治疗时应避免骨龄超过身高的增长速度,一旦出现第二性征即停止治疗。
促性腺激素
对CDGP患儿可间断性用促性腺激素治疗。用HCG 1000U/次,3次/周,肌内注射,3个月为1疗程;或HCG 5000U/次,3次/周,肌内注射,共3周,然后停药3~6个月,观察睾酮及青春期发育变化,若不出现自发的青春期可以重复1疗程,这种治疗对生长发育或睾丸功能均无损害。通常患儿在1~2疗程后出现自发青春期发育。
睾酮
短期小剂量的性激素治疗能促进CDGP患儿的青春期启动。男性患儿一般从14~15岁开始口服十一酸睾酮(testosterone undecanoate,Andriol,安雄),40mg/d,或十一酸睾酮注射剂或庚酸睾酮(testosterone heptanoate)注射剂100mg,每4周肌注1次,4个月为1个疗程。疗程结束后,全面评价治疗反应。如果1个疗程结束后3~6个月自发的青春期仍不启动,可以给予第2个疗程治疗。如果CDGP的诊断无误,那么通常只需1~2个疗程的治疗即可达到目的(启动青春期)。当男孩骨龄达到13岁,在1年内青春期会启动。
同化激素
氧雄龙(oxandrolone,17β-羟-17-甲基-2--5α-雄烷-3-酮)为睾酮衍生物,有较强的促进同化代谢作用和较弱的雄激素样作用。其加速生长和骨成熟效应与睾酮类似,但促进男性第二性征发育作用较弱。Lampit等的研究表明12~14岁的CDGP患儿口服氧雄龙每周0.7mg/kg,共6个月,可提高GH、IGF-1和IGFBP3的水平,明显加快生长速度,作用等同于庚酸睾酮50mg/月,肌内注射,或5mg/m2,共6个月。
芳香化酶抑制剂
对于身材矮小的男性CDGP患者,第4代芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor)来曲唑(letrozole)联合雄激素治疗能加速生长,延缓骨成熟,提高患者的最终身高,并对血脂、转氨酶以及骨密度无不良影响。来曲唑用法为口服2.5~5.0mg/d,可连续使用12个月。
慢性疾病引起的青春期发育延迟不补充雄激素
严重慢性疾病的治疗重点在于加强营养,早期、有效地治疗原发疾病,必要时可配合同化激素治疗。但在治疗地中海贫血相关的青春期延迟时,可考虑用HCG,2500U/m2肌注,每周2次,连续治疗6个月,停药后一般可维持青春期发育,性腺功能损害严重者,需雄激素替代治疗。
颅内病变所致者用HCG/GnRH脉冲治疗
颅内病变所导致的低促性腺激素性性腺功能减退患儿和伴低促性腺激素性性腺功能减退的性幼稚综合征如Kallmann综合征、Fröhlich综合征、Laurence-Moon综合征、Bardet-Biedl综合征、Prader-Willi综合征等,应先进行病因及对症治疗(包括垂体其他分泌不足的激素的补充治疗和靶腺激素的补充治疗如GH、肾上腺皮质激素和甲状腺激素等),然后再给予HCG治疗(2000U/次,肌内注射,2次/周),促进睾丸发育。当睾丸发育到接近正常大小(或用HCG 2个月后)时,应加用HMG 75U/次,肌内注射,3次/周。经过治疗,大多数患儿生精细胞和睾丸Leydig细胞可增多,血清FSH、LH仍低,但睾酮升高,第二性征改善,精子生成启动,到生育年龄,部分患者有生育能力。在治疗期间,应每3个月复查性激素,如果血睾酮持续不上升,特别是到青春中晚期,身高已达正常高度时,血睾酮仍不上升,第二性征不出现,则改用睾酮替代治疗,可长期睾酮替代治疗以促进第二性征发育并维持第二性征,减轻患儿的心理、生理障碍。
对于下丘脑GnRH分泌不足所致的低促性腺激素性性腺功能减退患儿(包括IHH和Kallmann综合征等),还可采用GnRH脉冲泵治疗:每2小时给予GnRH 25ng/kg,应用输液泵皮下注射治疗。GnRH脉冲治疗可促进腺垂体分泌FSH 和LH,从而刺激睾丸Leydig细胞分泌睾酮和生精细胞产生精子,同时促进性器官的发育和成熟,常需半年以上连续治疗。此法效果较好,但需要一定的设备(微泵)。随着促性腺激素释放激素类似物(戈那瑞林等)的研发,GnRH分泌不足所致的低促性腺激素性性腺功能减退患儿也可采用戈那瑞林脉冲泵方式治疗,即注入每天10~12次,每次10~20μg(1分钟内注入完毕)。疗程一般为6个月,可以重复进行。
小剂量睾酮诱导青春期发育
正常的青春期一般历时4~5年。青春期的雄激素治疗可促进躯体的线性生长和第二性征发育,有利于肌肉和骨发育,对个体的社会心理也有裨益。雄激素治疗适用于体质性青春期发育延迟、原发性或继发性性腺功能减退症。建议注射庚酸或环戊丙酸睾酮50~75mg/月,并逐渐增至100~150mg/月,最后改为每2个月注射1次,疗程一般需要6~18个月,直至下丘脑-垂体-性腺轴功能达到青春末期状态。
性激素替代治疗的剂量应从小剂量开始,以避免骨骺过早闭合导致矮身材。约在1年后增至成人常规剂量。常用药物有:
- 十一酸睾酮(testosterone undecanoate,安雄)胶囊,开始剂量为120~160mg,每天2次,根据患者的反应可调整剂量。
- 十一酸睾酮注射剂,250mg每2~4周肌注1次,主要根据用药后维持患者血清睾酮正常(或处于正常值低限)并保持良好的体力,决定用药间隔时间。
- 庚酸睾酮(testosterone heptanoate),200mg肌注,约维持20天,用药后血清睾酮迅速升高,患者在10天内有不适感,并可能出现阴茎持续勃起。
- 丁酸睾酮,600mg肌注,作用可维持15周。⑤甲基睾酮(methyltestosterone)和丙酸睾酮(testosterone propionate)的不良反应较大,不适合长期替代治疗。
慎重治疗高促性腺激素性性腺功能减退和非GH缺乏性矮小症
对于高促性腺激素性性腺功能减退患者通常采用睾酮替代治疗,以促发和维持患者的第二性征,提高性功能和改善患者的精神状态,使患者有良好社会生活的适应能力。睾酮治疗参见低促性腺激素性性腺功能减退的治疗。
非GH缺乏性矮小症的GH治疗尚无共识,GH治疗可能要个体化。如骨骺尚未融合,可试用GH,但要严密观察病情变化,防止发生不良反应。如骨骺已融合,滥用GH治疗,可导致肢端肥大和代谢紊乱。(盛志峰)