IGF-1缺乏症的临床表现与诊断依据

从低重儿中筛查IGF-1缺乏症

宫内胎儿IGF-1缺乏的主要原因是下丘脑-垂体病变,可借助MRI明确诊断,可早期发现垂体柄发育障碍、神经垂体易位于正中隆起下方及垂体体积变小等病变。部分患儿可伴有低血糖或明显黄疸(胆汁淤滞致高结合胆红素血症和巨细胞性肝炎)。如伴有ACTH及TSH缺乏,往往发生严重低血糖,伴GnRH或LH/FSH缺乏男性的阴茎细小或伴隐睾和阴囊不发育等。出生后发育迟滞明显,定期追踪身高增长速率可早期明确诊断。骨骼发育和生长比例一般正常,但骨龄多延迟约60%,而骨龄与身高比例基本正常,体重/身长比例增加。体表脂肪分布为“婴儿型”,肌肉发育差,面部骨骼发育明显延迟,囟门闭合晚,颅骨与面部不成比例,有如“ 脑积水面容”。喉发育障碍,声如童音。毛发稀少、纤细而干燥,指(趾)甲生长缓慢。外生殖器不发育或发育明显延迟。成年后身高多在正常值的-3.1标准差(多发性垂体激素缺乏症)或-4.7标准差(单纯性GH缺乏症)以下),伴有骨密度降低。

根据筛选试验和确诊试验确定GH贮备能力

必要时可进行垂体GH贮备能力测定,可选用禁食、睡眠、运动、左旋多巴、可乐定(clonidine)、胰高血糖素、普萘洛尔(propranolol)、精氨酸或胰岛素等试验。一般将运动试验、禁食试验、L-多巴和可乐定试验列为血清GH降低对GH缺乏症无诊断意义,但对GH抵抗和GH分泌亢进症有诊断和鉴别意义,其操作较复杂,副作用多。为了进一步提高特异性,可将上述试验序贯或联合应用(如禁食加精氨酸或L-多巴试验),如仍有疑问可加做胰岛素试验,如患儿对两种刺激物均无反应,一般可诊断为GH缺乏症。

目前的诊断标准尚未统一,早年曾以血GH2.5μg/L为临界线,以后逐渐增加到7.0μg/L(如用重组的人GH抗体检测,临界值为10.0μg/L)。事实上,GH缺乏与不缺乏并非质的区别,而是相对正常人群的反应性和分泌量的差别。血GH在青春期发育时升高(由于GH分泌脉冲幅度增加所致,脉冲频率无变化),在青春期发育以前,即使用GH刺激试验也难以鉴别体质性或营养性GH缺乏与器质性GH缺乏症,因为许多对GH刺激试验无反应的患者,在进入青春期发育后或使用性激素后可有正常的骨生长发育。GH分泌节律测定(每5~30分钟采血1次),共12~24小时,或持续性采血12~24小时,可了解GH的脉冲频率和脉冲振幅,或得到GH的平均血浓度值。

根据GH/IGF-1/IGFBP诊断IGF-1缺乏症

首先要对可疑患者进行系统和连续的身高观测,记录增高速度,绘制生长曲线。儿童的身高增长速度低于5%以内者,不能随便诊断为侏儒,更不能随意诊断为IGF-1缺乏综合征。正常时,GH的分泌为脉冲性的,在两个分泌脉冲之间的血GH低(常<0.1μg/L),所以血清GH降低对GH缺乏症无诊断意义,但对GH抵抗和GH分泌亢进症有诊断和鉴别意义。

分析结果时要注意以下几点:①必须移除标本中的IGFBPs;②血IGF-1水平与年龄有关,5岁前较低;③原发性GH抵抗(如Laron综合征)和继发性GH抵抗综合征(如营养不良和肝脏疾病等)患者的血清IGF-1降低。测定IGFBP-3对低GH性IGF-1缺乏症有重要意义。

血IGF-1、IGF-2和IGFBP-3下降伴GH升高,提示为GH抵抗综合征,即IGF-1缺乏症属于继发性。如有阳性家族史,多提示为呈常染色体隐性遗传的家族性GH受体缺陷。Savage提出诊断GH受体病的5个参数是:①血基础GH>10mU/L(≈5μg/L);②血IGF-1≤50μg/L;③身高计分<-3标准差;④血GHBP<10%(GH结合力);⑤使用GH后,血IGF-1增加在2倍基础值内。此后,人们又在此基础上作过不少补充与更改,并重点测量GH的分泌特点及节律,IGF-1值用年龄校正,并用GH刺激来观察IGF-1和IGFBP-3的反应性等。另外,血GHBP降低提示GH受体缺陷,但GHBP正常不能排除GH受体缺陷的诊断。

IGF-I缺乏引起生长停止。原发性IGF-1缺乏的特点是血清IGF-1明显降低,而且对GH治疗无反应,但用人重组的IGF-1治疗可迅速改善生长状况。严重患儿不易存活。儿童期前易发生低血糖症,骨龄和性发育多延迟。母亲的血清活化素A升高提示IUGR可能。小于胎龄儿(small for gestational age,SGA)的病因较多,与生长发育相关的遗传因素包括基因异常(SHOX、GH、GHR、IGF1、IGF-1R、IGF2、IGFBP1~6、NSD1、GRB10、STAT5B、ALS和SOCS2/SOCS3)。

GH抵抗的特点是有GH/IGF-1缺乏的临床表现而血GH 和IGF-1升高,患者出生时体重基本正常,身高稍降低,但婴幼儿时期及其以后的生长发育显著迟滞。骨龄延迟,外生殖器幼稚,青春期发育延迟约3.7年,但青春期发育后的性功能和生育力可正常。毛发较稀少(7岁前),前额突出,颅骨较大(头围正常),头颅与面部不呈比例(小面征),鼻梁发育不良,出牙延迟,声音高尖。儿童期前易发生低血糖症,独步年龄晚,髋部发育不良,可伴股骨头坏死,肘关节伸展度降低,皮肤薄,常伴骨质疏松症。

IGF-1缺乏的分子病因可能在GH或IGF-1,而后者包括了IGF-1合成、转运、清除、受体或受体后等过程,涉及了许多相关基因。一般可按下图进行分子病因的查找。

 IGF-1缺乏症的病因

IGF-1缺乏症的病因;注:GH、GHR、IGF-1和IGF-1R为主要因素;GH/PRL/TSH/LH/FSH为理论因素。

IGF-1缺乏症与体质性生长发育延迟鉴别

体质性生长发育延迟的诊断为排他性的,必须首先排除器质性生长发育障碍后方可确立诊断。体质性生长发育延迟的一般诊断标准是:①无全身性疾病,患者的营养状况良好;②体查无异常发现;③血GH正常,甲状腺功能和其他主要器官功能正常;④身高低于第3个百分位数,但每年的增高速率大于相对年龄下的第5个百分位数;⑤青春期延迟;⑥骨龄延迟;⑦身高预测值:男性>163cm,女性>150cm。

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