生长激素缺乏症的病因与发病机制

生长激素(growth hormone,GH)缺乏症(GH deficiency,GHD)患者的垂体GH分泌量从完全缺乏至正常是一个连续的谱系,因此给生长激素缺乏症下一个明确的定义十分困难。GHD有两个方面的涵义,一是GH量减少而活性正常;二是GH量正常(或升高)但生物活性降低;后者主要见于GH受体(GHR)基因突变(GH不敏感综合征)或原发性IGF-1缺乏症。青春期前发生的GHD又称为垂体性矮小症或垂体性侏儒症(pituitary dwarfism)。

下丘脑-垂体疾病容易发生GHD。按病因,GHD可分为特发性和继发性两类;按病变部位可分为垂体性和下丘脑性两种;按受累激素的多少可分为单一性GHD和包括GH在内的复合型垂体激素缺乏症(combined pituitary hormone deficiency,CPHD)两类。美国的垂体性矮小症发病率为28.7/10万,英国为2.0/10万,北京市的发病率为11.6/10万(1/8644)。

引起GHD的病因包括GH缺乏、IGF-1缺乏和GH不敏感3个方面。病变可来自下丘脑GHRH缺乏、垂体病变(如垂体先天缺如、肿瘤、外伤、放射损伤等)、中枢神经系统感染以及遗传异常。GHD的病因见下表,其中原发性GHD最常见,占50%~70%。

生长激素缺乏症的病因

生长激素缺乏症的病因

注:GH不敏感:是指临床上有IGF-1缺乏表现,但血GH正常或升高,且对外源性GH存在抵抗;GH不敏感综合征:存在GH不敏感,且有生长障碍和其他躯体异常表现;GH部分不敏感:存在GH不敏感,但无生长障碍和其他躯体异常表现。Pit-1:垂体特异性转录因子-1;GH:生长激素;IGF:胰岛素样生长因子

遗传性GH缺乏分为多种临床类型

GH基因位于第17号染色体长臂,含5个外显子和4个内含子,前者有2个为GH基因(GH-N,GH-V),3个为绒毛膜生长PRL基因。多数家族性GHD为常染色体隐性遗传,少数为常染色体显性或伴性遗传,可表现为单一性GHD或多发性垂体激素缺乏症或GH作用障碍。许多基因突变可导致GHD。临床上,家族性GHD可根据其遗传方式和基因缺陷种类分为多种类型。

生长激素缺乏症相关基因

生长激素缺乏症相关基因

注:MPHD:多种垂体激素缺乏症;IGHD:特发性垂体激素缺乏症;GHD:GH缺乏症

遗传性GHD

遗传性GHD(congenital GH deficiency)分为4类:①遗传性GHDⅠA型:常染色体隐性遗传,ⅠA型是由于GH-1或GH-N基因纯合子突变或缺失,基础GHD或极低,刺激后仍检测不到,是最为严重的GHD。出生后即有生长缺陷,伴低血糖症,部分患者在GH治疗后可检测到高滴度的GH抗体。②遗传性GHDⅠB型:常染色体隐性遗传,GH-N基因正常,但内源性GH减少,GH刺激试验有反应,GH峰值多<7μg/L,外源GH治疗有效,可能是缺乏GHRH 或GHRH生物活性降低所致。③遗传性GHDⅡ型:常染色体显性遗传,有明显的低血糖倾向,GH-N基因和GHRH基因均正常,输入GHRH后GH分泌增加,与ⅠB型的区别是遗传方式不同,可能与基因表达受阻有关。④遗传性GHDⅢ型:X-性连锁遗传,同时伴有低γ-球蛋白血症(缺乏IgG、IgA、IgM和IgE),该病是由于X染色体的两个等位基因(分别负责免疫球蛋白和GH分泌)缺失或突变所致(XLH,OMIM# 307200)。

家族性全腺垂体功能减退性矮小症

家族性全腺垂体功能减退性矮小症(familiar panhypopituitary dwarfism)有GH不足和其他促激素不足表现。可分为两型,1型为常染色体隐性遗传,2型为性连锁隐性遗传。其他多种激素发生缺乏的先后次序为LH、FSH、TSH和ACTH,同家族中的患者除GHD外,个体所缺乏的其他激素可有不同。GHRH试验示GH释放减少,说明病变可能在下丘脑,但亦不能除外垂体病变。

GH抵抗综合征

GH的生成、分泌或生物活性异常可由一种或多种遗传性变异引起,涉及的基因与下丘脑垂体发育、GH、GH受体或葛瑞林的作用有关。GH抵抗综合征(GH resistance syndrome)大致有3种:①Laron矮小症:常染色体隐性遗传,其特点为血GH正常或增高而IGF-1降低,对外源GH治疗无反应或反应很差。患者肝脏缺乏GH受体,IGF-1生成障碍或细胞膜受体缺陷。②Pygmies矮小症:Pygmies为非洲赤道的矮小家族,患者外观很像垂体GHD,虽然血GH正常,但组织对外源性GH无反应。患者在青春期前生长正常,血IGF-1和同龄儿相近,但青春期时血IGF-1减低,缺乏青春期突发生长,外源性GH不能改善生长,因此至成人时身材矮小。③其他GH抵抗综合征:GH受体后缺陷患者血GH很高且有活性,血IGF-1降低,外源GH无促生长作用,但用重组的人IGF-1治疗有效。GH结合蛋白或GH抗体致循环GH作用抑制。IGF合成缺陷(IGF基因缺陷,肝脏疾病等)或IGF抵抗(包括IGF受体缺陷、IGF受体后缺陷、IGF结合蛋白缺乏等)。

GH神经分泌功能异常

有些患儿身高较正常低2个标准差以上,生长速度≤4cm/年,骨龄落后≥2年,GH刺激试验显示GH峰值≥10μg/L,但是测24小时或夜间GH分泌节律可发现峰值降低。此类患者是由于中枢神经-下丘脑-垂体系统某部位有轻度损伤(包括神经递质、GHRH分泌减低或生长抑素增多等),称为GH神经分泌功能异常(growth hormone neurosecretory dysfunction,GHND)。用GHRH探针证实许多GHD儿童的病变在下丘脑而不在垂体,GHND患儿用GH治疗有效。

复合型垂体激素缺乏症

复合型垂体激素缺乏症(combined pituitary hormone deficiency,CPHD)有多种垂体激素缺乏表现,一般以GHD伴一种或多种腺垂体激素缺乏为特征。病因为下丘脑-垂体区获得性病变(如外伤或肿瘤)或基因突变。腺垂体特异性转录因子-1(pit-1)及其祖先蛋白(Prop)-1异常可导致CPHD。pit-1是垂体细胞生长发育和功能成熟的重要转录因子,与胚胎期腺垂体的发育和相关基因的表达密切相关。pit-1基因突变表现为GH完全缺乏,血清基础PRL不可测出或极低,基础TSH为正常低值、降低或不可测及。Prop-1是一种垂体特异转录因子,只表达于胚胎期垂体(时限性表达)。Prop-1启动胚胎期pit-1基因的起始表达并维持其出生后的持续表达。Prop-1突变导致的CPHD除GH、PRL和TSH缺乏外,还有LH、FSH或ACTH缺乏表现。

下丘脑-垂体病变引起特发性GHD

  1. 下丘脑微小病变:特发性GHD(idiopathic GH deficiency,IGHD)患儿有围生期病变,包括早产、难产、小胎龄儿、严重窒息、发绀及抽搐。可用GHRH兴奋试验来鉴别IGHD患者颅内损伤的部位,在IGHD中约2/3病变部位在垂体水平之上。
  2. 垂体自身免疫性病变:研究表明,部分“特发性”GHD患者的血清中存在抗垂体GH细胞抗体,有时抗垂体GH细胞抗体出现在GHD前多年,提示这些患者的病因为垂体自身免疫病变。

三类颅内病变导致继发性GHD

  1. 中颅窝肿瘤:肿瘤压迫下丘脑垂体而发生GHD,较常见的为颅咽管瘤、神经纤维瘤、垂体瘤或神经胶质瘤。
  2. 头颅创伤/鞍区放疗:严重颅脑创伤是GHD的重要原因,多数伴有其他垂体激素缺乏甚至尿崩症,可在颅脑创伤的急性期、恢复期或在颅脑创伤数月至数年后发病。垂体柄离断综合征常有永久性GHD,伴血清葛瑞林明显升高。
  3. 感染/自身免疫/浸润性病变:病毒感染多侵犯下丘脑,很少累及垂体,结核、梅毒、酵母样菌感染及肉芽肿常侵犯鞍区。此外,尚有白血病、含铁血黄素等浸润病变、组织细胞增多症等。其中较常见的是Hand-Schller-Christian综合征。

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