腺垂体功能减退症如何治疗?

激素补充/替代治疗和病因治疗可使病情获得明显好转,配合中药治疗可改善病情,减少激素的补充/替代用量。发生并发症或昏迷时,应积极抢救。

腺垂体功能减退必须针对病因治疗,因垂体瘤所致者可视情况用放射治疗或手术治疗;下丘脑肿瘤应手术治疗,糖尿病、炎症、肉芽肿病变等需作相应的治疗。垂体干细胞(pituitary stem cells)移植是腺垂体功能减退症治疗的发展方向,但目前仍处于动物实验阶段。

糖皮质激素/甲状腺激素/性腺类固醇激素治疗腺垂体功能减退症

腺垂体激素补充/替代治疗有效,但存在以下缺点:①价格昂贵;②需注射给药;③有些激素(TSH、GH制剂)长期应用产生抗体;④担心从动物垂体中提取的腺垂体激素被污染,引起海绵状脑病(Creutzfeldt-Jakob病);⑤当周围内分泌腺萎缩严重时,垂体促激素往往不能奏效。由于上述原因,腺垂体功能减退症的治疗主要是补充相应的靶腺激素。

成年男性腺垂体功能减退症激素补充/替代治疗方案是:①氢化可的松10~20mg/d,或醋酸可的松15~25mg/d;②每2~3周肌注庚酸睾酮200mg,或睾酮皮贴剂2.5~5.0mg/d,要求恢复生育能力者需用HCG或HCG加FSH或GnRH治疗;③hGH:成人0.25U/kg(儿童每天0.1~0.15U/kg);④L-T4 50~100μg/d。

成年女性腺垂体功能减退症激素补充/替代治疗方案是:①糖皮质激素、rhGH和L-T4 与男性相同;②结合雌激素0.65mg/d,或微粒化雌二醇1mg/d,或雌二醇皮贴剂4~8mg/d,并序贯使用孕激素。

糖皮质激素

醋酸可的松(cortisone acetate,皮质素,25~37.5mg/d)口服片剂用于慢性补充/替代治疗。每日泼尼松7.5mg,清晨5mg及午后2.5mg服用。用药后,患者体力及精神改善,可免于发生低血糖及低血压,皮脂分泌及出汗较原来增多。阴毛稍生长,排尿量稍增,排泄水负荷能力好转。如有高热、感染、手术、创伤等并发症时,需增加剂量,如每日静滴氢化可的松100~300mg,在并发症过后,于数日内递减至原来的维持量。但是,上述的经典给药方案可能存在较多缺点,尤其不适合于儿童患者的治疗。有人提出氢化可的松每天3次的补充治疗方案,是否效果更优,有待进一步观察。

目前没有糖皮质激素补充/替代治疗的可靠疗效评价指标,因而容易造成补充/替代不足或过量的两种极端情况。在皮质激素补充/替代治疗过程中,要定期观测患者的体重指数、腰围、血压、血糖、HbA1C、血脂和IGF-I,因为即使是补充/替代剂量的皮质激素也可导致多种代谢紊乱。

甲状腺激素

甲状腺激素补充治疗应在糖皮质激素治疗后进行或至少同时合用可的松类激素,以防诱发急性肾上腺皮质功能衰竭。甲状腺粉片20~40mg/d,在数周内逐渐增至60~120mg/d。如用左旋甲状腺素(L-T4),开始25~50μg/d,数周内增至100~200μg/d。如用碘赛罗宁(三碘甲状腺原氨酸,L-T3),开始10~20μg/d、,在数周内增至50~75μg/d。用甲状腺素治疗后,患者畏寒减轻,精神好转,水肿消失,眉毛生长,心电图有所改善,贫血被纠正。T4的半衰期为6.8天,所以急性肾上腺皮质功能衰竭患者在发病后1周内没有甲减的临床表现。因此,急性肾上腺皮质功能衰竭患者要在起病1周后评价下丘脑-垂体-甲状腺功能。

性腺类固醇激素

继发性性激素缺乏几乎见于所有患者,但有3种不同的临床情况:①LH/FSH缺乏症;②高PRL血症;③LH/FSH缺乏症并高PRL血症。所以,性激素补充治疗必须针对不同的病因进行。高PRL血症所致的性腺功能减退症不宜滥用性腺类固醇激素补充治疗。下丘脑病变所致的继发性腺垂体功能减退症可联合应用HMG和HCG或GnRH,促进生育,但腺垂体病变导致的低促性腺激素性性腺功能减退症用GnRH治疗无效,HMG和HCG治疗亦不能恢复生育功能。

  1. 男性患者:肌注丙酸睾酮(丙酸睾丸素),每周2次,每次50mg;或甲睾酮(甲基睾丸素)片,20~30mg/d口服或舌下含服。用药后可改善性腺功能。由于雄激素具有促进蛋白质合成的作用,患者的体力增强,营养状况好转。
  2. 女性患者:可作人工周期治疗,如月经第5日开始,每晚睡前服己烯雌酚0.25~0.5mg,连续20天,从服药的第16天(也就是最后5天)加用肌注黄体酮20mg,连续5天后,同时停药;或口服甲羟孕酮(安宫孕酮)4~8mg/d,连服5天。如患者的性欲极低,提示同时合并雄激素缺乏,可补充小剂量雄激素,如丙酸睾酮,每周1~2次,每次25mg肌注;或甲酸睾酮,5~10mg/d口服或舌下含服,以改善性功能,增强体力。

特殊病例以维持正常生长发育并避免不良反应为原则

因担心引起海绵状脑病,现已禁用从动物垂体提取的GH。FDA批准用重组的人GH(recombinant human growth hormone,rhGH)治疗GH缺乏所致的矮小症、Turner综合征、Noonan综合征、Prader-Willi综合征、慢性肾衰、身材矮小-同源框基因缺乏症(short stature homeobox-containing gene deficiency,SHOX-D)和先天性低体重儿(small for gestational age,SGA)。rhGH可能引起颅高压、脊柱侧弯(scoliosis)等不良后果,但短期的临床观察结果未发现增加垂体瘤术后GHD肿瘤复发的风险。

儿童腺垂体功能减退症

儿童腺垂体功能减退症患者的靶腺功能评价十分重要,要根据靶腺激素的缺乏种类进行治疗。一方面要特别保证肾上腺皮质激素、甲状腺激素、性激素和GH的生理需要;另一方面又不能补充/替代过度。评价儿童患者的肾上腺皮质激素补充/替代是否合适的标准主要是身高和血电解质水平;糖皮质激素补充/替代过度时,容易出现生长发育障碍和低骨量等不良反应。甲状腺激素和GH补充/替代不足对生长发育的影响也很明显,而甲状腺激素补充/替代过度可导致营养不良与低骨量。建议每3~6个月检测1次身高、体重、血电解质、T3、T4、TSH和 IGF-1,并根据具体情况及时调整用量。

女性患者对GH的敏感性明显低于男性,口服雌激素制剂可使IGF-1水平降低而减弱GH的作用,因此女性患者的雌激素补充/替代要用非口服制剂,而男性患者的睾酮补充/替代要足量。为了提高GH的促生长发育作用,一般主张同时使用GnRH制剂。但补充GH可加重原有的肾上腺皮质功能减退症状,使糖皮质激素的用量增加。

老年腺垂体功能减退症

主要是补充适量的糖皮质激素。一般可给予醋酸可的松25~37.5mg/d,或泼尼松7.5mg/d。切忌糖皮质激素用量过多。资料表明,泼尼松7.5mg/d对大多数老年人来说仍然偏多,如不发生低血糖及低血压,5mg/d即可。同样,甲状腺激素的用量亦应适当减少,以免引起或加重冠心病。一般可不考虑补充性激素,如有必要,亦不宜长期应用。

腺垂体功能减退症并急性应激

腺垂体功能减退症并急性应激患者的治疗重点是做好垂体功能减退危象的预防,急性应激期间主要是适当增加糖皮质激素的补充量。大型手术时,应按腺垂体功能减退症并急性应激处理。小至中等手术前需增加可的松剂量(2~3倍),必要时在手术日静滴氢化可的松100~300mg,术后3~5天递减至原来的维持量。

腺垂体功能减退症并糖尿病

糖尿病患者在治疗过程中,胰岛素用量逐渐减少或反复发生低血糖症,要想到并发腺垂体功能减退症(或肾上腺皮质功能减退症)可能。应根据情况补充适量的糖皮质激素。否则,患者极易发生低血糖症、感染、晕厥或直立性低血压。如证实之,应进一步测定血GH,并检查脑血管病变(如脑萎缩、腔隙性脑梗死)。

腺垂体功能减退症并系统疾病

GH、糖皮质激素和甲状腺激素可加重心、肝、肾负担,因此在急性重症心、肝、肾疾病期间,只需补充亚生理剂量的靶腺激素即可,以利康复。但是,GH、糖皮质激素、甲状腺激素和性激素缺乏可成为慢性疾病长期不愈的重要原因,故患者合并腺垂体功能减退症时,应按常规作相应靶激素的补充/替代治疗,而合并冠心病的患者甲状腺激素补充/替代用量宜低。

腺垂体功能减退症并妊娠

腺垂体功能减退症女性很难妊娠,但在辅助生育技术的支持下,经过甲状腺、肾上腺皮质和性腺激素补充治疗后可能妊娠。妊娠期间,由于胎盘产生多种激素,垂体组织增生,腺垂体功能可部分恢复正常,故应鼓励Sheehan综合征妇女妊娠。但妊娠和分娩并发症明显增多,因此腺垂体功能减退症并妊娠者属于高危孕妇。

妊娠期肥大的垂体对低血压特别敏感,易导致垂体卒中。其临床特点与相关激素的缺乏有关,包括持续性闭经、无乳、继发性甲状腺功能减退和继发性皮质功能不全。垂体功能减退可发生于妊娠前或在妊娠期间首发。通常的原因为垂体或下丘脑肿瘤、垂体手术或头颅放疗。淋巴细胞性垂体炎是一种妊娠特异性疾病,多出现在妊娠晚期或产褥期。以垂体的自身免疫性浸润为特征,导致垂体功能减退和垂体扩大。临床特点为头痛、视野缺损、继发性甲状腺和肾上腺皮质功能减退。Kübler等报道31例腺垂体功能减退症并妊娠者的产科并发症,主要包括产后出血(8.7%)、胎位异常(16%)和低体重儿(42.4%)。除补充相应的激素外,要考虑在产时补充催产素,预防宫缩乏力。垂体功能减退合并妊娠对母亲和胎儿都存在多种高风险因素,如胎盘发育不良、胎儿生长障碍、分娩宫缩乏力、产后出血增多等。催产素可纠正宫缩乏力,但对产后出血无作用。

主要的补充/替代激素为甲状腺素和糖皮质激素,后者在应激时的需求量增大,剂量以及给药途径需根据应激的严重程度进行调整。

垂体性昏迷抢救的重点是去除病因和维持生命体征

应根据病史和体检,判断昏迷的病因和类型,以加强治疗的针对性。腺垂体功能减退性昏迷应立即抢救。

补充葡萄糖和水与电解质

先静脉注射50%葡萄糖40~60ml,继以10%葡萄糖溶液静滴。为避免内源性胰岛素分泌再度引起低血糖,除继续静滴葡萄糖外,还需静滴氢化可的松。有失钠病史(例如呕吐、腹泻)及血容量不足表现者,应静滴5%葡萄糖生理盐水,其用量视体液损失量及血容量不足的严重程度而定。

补充糖皮质激素

不论以前是否存在ACTH缺乏,发生垂体性昏迷后均需补充糖皮质激素,建议首选天然的氢化可的松(皮质醇,cortisol)。一般以氢化可的松100mg加入500ml葡萄糖液内静滴,第1个24小时用量200~300mg,有严重感染者可再增加用量。但是个体对氢化可的松反应性差异很大,目前不主张盲目使用大剂量或特大剂量的皮质醇抢救垂体性昏迷。如果血钠和血压仍明显降低,提示皮质醇的用量不足,应进一步增加剂量;如生命体征已经基本稳定且无感染、严重应激刺激等急性并发症(如低温型昏迷),或已经出现精神症状,则氢化可的松的用量应逐渐减少。一些患者在使用氢化可的松后数小时内出现兴奋、激动、多语、躁动,甚至谵妄和惊厥。此时需要鉴别精神症状的原因是由于昏迷恶化或糖皮质激素的不良反应。一般根据以下几点决定皮质醇的用量:

  1. 生命体征(尤其是血压);
  2. 血容量(尤其是血钠水平);
  3. 心脏功能(尤其是心肌收缩功能);
  4. 脑功能和神志状态(尤其是脑水肿)。

糖皮质激素补充治疗中发生神经精神兴奋的原因未明,可能与急性代谢亢进和兴奋性氨基酸过多有关。处理的基本原则是减少糖皮质激素用量,病情需要继续应用糖皮质激素时,可加用小剂量的短效抗抑郁药物,但禁用强效中枢性抑制剂。

其他治疗

  1. 发热感染者积极采用有效抗生素治疗,感染性休克者除补液、静滴氢化可的松外,还需用升压药物。
  2. 水中毒时利尿。
  3. 低温患者应予保温,注意避免烫伤,给予甲状腺激素口服;不能口服者则鼻饲。可用甲状腺粉片,30~45mg/6h。T3的效果更为迅速,可每6小时静注25μg。低温型患者在用甲状腺激素治疗的同时宜用适量的氢化可的松(如50~100mg静滴),以免发生严重肾上腺皮质功能不足。
  4. 其他对症治疗。

垂体危象护理

垂体危象患者的护理目标包括:①严格监测各种生命指标和重要脏器功能;②消除焦虑,使患者主动配合治疗和护理;③保证机体营养的需要,保持水电解质平衡,待患者清醒后鼓励患者进食;④帮助患者尽早活动,并逐渐使患者恢复排便功能;⑤做好健康宣教,预防并发症和再次发生危象。

垂体危象抢救失败

原因很多,主要有:①高龄或合并有其他严重的躯体疾病;②错过抢救的最佳时机,常因脑缺血缺氧时间太长而无法恢复;③垂体卒中;④合并严重感染的低温型垂体危象。(黄秋霞 盛志峰)

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