激素生成减少

激素生成减少的病因很多,主要有以下数种。

胚胎发育异常导致激素生成障碍

由于胚胎发育障碍导致激素分泌细胞缺乏甚至整个内分泌腺体缺失。临床上的主要表现是激素分泌不足,出现相应的内分泌功能减退症。

一、先天性垂体柄缺陷导致垂体功能减退症

垂体特异性转录因子(pit-1)是垂体特异的转录因子,对腺垂体胚胎期发育及GH、PRL、TSH基因表达具有决定性的作用。pit-1基因编码的同源结构域蛋白异常可导致垂体发育障碍。pit-1基因的突变可以导致垂体的发育不全,阻碍GH细胞、PRL细胞和TSH细胞的终末分化,引起先天性GH、PRL 和TSH分泌缺乏。有些先天性垂体功能减退者的pit-1正常,可能与另一种垂体发育的转录因子Prop-1(pit-1的前体)突变有关,Prop-1基因突变导致pit-1依赖性的GH、PRL和TSH细胞、促性腺激素细胞增殖障碍,垂体细胞凋亡。

垂体同源框(pituitary homeobox)中的Pitx1和Pitx2在包括垂体在内的多种器官的发育中发挥作用。Pitx1基因失活能使促性腺激素细胞和促甲状腺激素细胞的表达减少,而POMC基因的表达增加,POMC基因表达有助于ACTH细胞和MSH细胞的分化;Pitx2基因突变鼠的垂体在E10.5后不再发育。Pallister-Hall综合征和Meckel综合征伴垂体发育不全、蝶鞍畸形、鞍背形态改变伴脊索残余为本综合征的共有特征。Prader-Willi综合征常伴GnRH障碍和嗅觉缺乏,是较常见的下丘脑-垂体发育障碍性内分泌疾病。此外,腺垂体可异位至鞍背、鞍外、咽部黏膜下,有时亦出现双垂体(double pituitaries)。

二、甲状腺不发育/发育不良导致甲状腺功能减退症

左侧甲状腺不发育(thyroid hemiagenesis)多于右侧(3.6∶1),女性多于男性(3∶1),发育的一侧甲状腺常呈代偿性增生或多结节形成。其他类型的甲状腺发育不良常伴异位甲状腺(舌下、胸腺、纵隔、卵巢等)。甲状腺转录因子(TTF)-1、TTF-2和Pax-8基因异常导致甲状腺组织发育不良,促甲状腺激素受体、甲状腺球蛋白、微粒体过氧化物酶(TPO)、Na+/I-同转运体基因突变及碘活化障碍可导致甲状腺功能减退症。

三、DAX-1突变导致肾上腺发育不良和低促性腺激素性性腺功能减退症

DAX-1是核激素受体(nuclear hormone receptor,NHR)家族中的成员,DAX-1基因突变常导致先天性肾上腺发育不良症(adrenal hypoplasia congenita,AHC)和促性腺激素缺乏性性腺功能减退症,可伴有宫内生长迟滞(intrauterine growth retardation,IUGR)、骨干骺发育不良和外生殖器异常;有些患者表现为宫内生长迟滞-骨干骺发育不良-AHC-性腺畸形综合征(syndrome of intrauterine growth retardation,metaphyseal dysplasia,adrenal hypoplasia congenital and genital anormalies,IMAGe)。胆固醇合成障碍可引起Smith-Lemli-Opitz综合征,患者有低血钠、高血钾、醛固酮/肾素比值下降、血胆固醇明显下降、7-脱氢胆固醇明显升高和肾上腺皮质功能不全,常因急性肾上腺危象而死亡。肾上腺融合症(adrenal fusion)者的肾上腺形如“马蹄”或“蝴蝶”,常伴中枢神经系统、肾脏和生殖器等的发育异常或一侧肾上腺融合而对侧肾上腺异位。但融合了的肾上腺在组织学上是正常的。7号染色体单体综合征可伴先天性肾上腺发育不良及性发育障碍(假两性畸形)。

四、性发育障碍导致遗传性性腺功能紊乱

性发育障碍(disorders of sex development,DSD)导致性腺疾病的现象相当常见。如Turner综合征、Down综合征、Rokitansky综合征、脾-生殖器融合-肢体缺乏综合征、Zellweger综合征、睑裂狭小-上睑下垂-内眦赘皮翻转综合征、Angelman综合征、Hirschsprung病、性染色体单体病、各种染色体嵌合症、类固醇缺乏综合征、DAX-1基因突变、LH/FSH受体基因突变等均可伴有卵巢发育不良和卵巢功能障碍。导致睾丸发育不良的疾病有Klinefelter综合征、Beckwith-Wiedemann综合征、Bardet-Biedl综合征、Williams-Beuren综合征、男性Turner综合征、纯睾丸支持细胞综合征(Sertoli-cell-only syndrome)、Fanconi贫血、囊性纤维化、先天性多囊肾、Smith-Lemli-Opitz综合征、各种性染色体单体病、染色体嵌合症、β-氨基己糖苷酶缺乏、DAX-1基因突变、LH/FSH受体基因突变、Y染色体微小缺失症、BLM基因突变、脾-生殖器融合症和苗勒管永存综合征等。

内分泌腺激素合成细胞被毁或缺乏引起

手术切除、炎症(尤其是自身免疫性损伤)、肿瘤侵犯、缺血性坏死或其他理化性损伤均可导致激素合成细胞的减少或凋亡加速。现以甲状腺为例予以说明。

一、手术切除过多或术后自身免疫反应导致内分泌功能减退

如手术切除甲状腺,放射性碘或放射线治疗后可引起甲减,或者甲亢患者经外科手术或131I治疗后,对碘化物的抑制甲状腺激素合成及释放作用常较敏感,故再服用含碘药物易发生甲减。虽然手术切除的甲状腺组织过多是导致甲状腺手术后甲减的重要原因,但此种情况已越来越少见。甲状腺手术后甲减的更常见的病因是:①甲状腺癌广泛切除;②手术后仍留有足够的甲状腺组织,但因目前仍不清楚的原因,最终发生甲减;③自身免疫性破坏,多见于血TPOAb、TgAb和TSAb升高者。

二、自身免疫损伤是许多“特发性”激素分泌功能衰竭的重要原因

原因不明的“特发性”甲减患者血清中常有高滴度的抗甲状腺球蛋白抗体和抗甲状腺TPOAb。TSH受体抗体在甲减的发病中有重要作用,其中TSH受体封闭型抗体(thyroid blocking antibody,TBAb)很可能是本病原因之一。依据是某些黏液性水肿患者血清中存在TBAb,但并无甲状腺肿,并且外源性TRH能刺激血清TSH浓度增高,而甲状腺激素却降低;另外,TBAb不仅能对抗TSH的促甲状腺作用,而且通过阻止TSH的促甲状腺作用,阻滞TSH与受体或与受体有关的成分结合,抑制甲状腺滤泡细胞产生cAMP,阻滞TSH受体与TSH结合或抑制TSH受体抗体的敏感性。

三、肿瘤/缺血性坏死/理化损伤引起内分泌腺功能减退

甲状腺内广泛病变多见于晚期甲状腺癌和转移性肿瘤,较少见于甲状腺结核、淀粉样变、甲状腺淋巴瘤等,以ATD治疗过量,摄入碘化物过多,使用阻碍碘化物进入甲状腺的药物如过氯酸钾、碳酸锂等多见。

垂体肿瘤压迫侵犯垂体引起渐进性腺垂体功能减退,临床表现依病变性质和腺垂体功能受损的程度而定。多数患者呈渐进性发展,在疾病晚期,外生殖器由肥大变为萎缩,男性发展成阳痿。女性性欲减退、不孕、月经紊乱、闭经,部分患者有溢乳。性腺功能减退主要是垂体肿瘤压迫致促性腺激素的分泌减少,闭经与肾上腺雄激素分泌增多亦有关,溢乳可能与GH大量分泌或垂体柄受损有关。肿瘤压迫鞍隔、硬脑膜或附近的大血管而致眼后部、额部或颞部疼痛。晚期,肿瘤延伸至后上方而累及第三脑室和室间孔,影响脑脊液循环而致颅内压升高,可有全头痛,并伴有恶心、呕吐、视乳头水肿等颅内高压表现。突发性剧烈头痛、呕吐、视野缺损、脑神经麻痹、颈项强直提示肿瘤急性出血。

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内容拓展

    激素与内分泌代谢疾病

    根据激素的数量(浓度,通常指血浓度)、结构(分子基本结构和空间构象)、活性(发挥的生物学作用)和代谢(转运、转换和灭活等)情况,可将内分泌疾[激素]

    激素的作用方式

    一些激素具有多种生物学作用例如,睾酮具有促进男性胚胎的性分化,促进Wolffian管发育和乳腺退化,刺激男性泌尿生殖道生长,调节精子生成[激素]

    激素间的相互调节与影响

    内分泌系统各个调节轴之间及各种激素之间的作用均不是孤立的,各种生理功能和病理过程的内分泌调节是复杂的、相互联系的。促激素与[激素]

    AVP-AVP受体-AQP调节系统

    体内的水代谢调节很精细。下丘脑前部的OVLT神经元对渗透压变化十分敏感,渗透压的轻微升高即可刺激AVP分泌并产生渴感,促进饮水行为[激素]

    肾素-血管紧张素-醛固酮轴

    肾素-血管紧张素-醛固酮轴(RAA轴)是机体调节血压、血容量、水与电解质平衡的重要调节系统,参与调节的因子除肾素、血管紧张素和醛固[激素]

    GIH/GHRH-GH/GHBP-IGF/IGFBPs-IGFBP/ IGFBP酶调节轴

    该系统主要由3个层面的激素及其结合蛋白组成。下丘脑可合成和分泌两种调节肽调节垂体GH分泌,生长激素释放抑制激素(GIH、GHRIH、SS)[激素]

    松果腺-下丘脑-腺垂体-性腺轴

    男女性的性腺功能调节方式有所不同,女性的性腺功能调节由于有月经周期和妊娠等生理现象的参与,调节更为复杂。松果腺在性腺发育和青[激素]

    下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴

    CRH促进ACTH分泌而CRH抑制因子抑制其分泌下丘脑除合成和分泌的CRH促进垂体POMC的合成和ACTH分泌外,CRH还促进AVP、CCK、脑啡肽和PR[激素]

    下丘脑-腺垂体-甲状腺轴

    一、 TRH促进TSH分泌而T3/T4反馈抑制其分泌下丘脑的TRH细胞、甲状腺C细胞、胰岛β细胞、心肌细胞、性腺(卵巢、睾丸、前列腺)和[激素]

    激素分泌与激素调节途径

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