前列腺癌内分泌治疗展望从药理学方面改善雄激素去势治疗

在雄激素和前列腺癌的关系得到广泛地讨论之后,可能是到了占卜泌尿学的“水晶球”预言未来,以及试图看清将来内分泌治疗究竟是什么样子的时候了。在这个“水晶球”里,我们将看到起码有三个方面的挑战仍需要去设法解决。

C. Huggins有关雄激素剥夺治疗的精液研究工作是建立在外科去势、和运用雌激素的基础之上的。雌激素的方法在后来被抛弃了,黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂已经逐步取代了外科去势手术。现在,1、3、6、甚至12个月黄体生成素释放激素激动剂药理学作用已经十分明确,并广泛应用于临床。支持广泛使用LHRH的重要意见,现在开始被患者较好地接受,这些意见也经常被错误地认为是“心理学上的”优势。值得注意的是,这种优势对长期治疗好像忽然消失,因为后来的试验看来显示的是去势雄激素的优势,特别是在每月一次地重新注射黄体生成素释放激素激动剂之后,尤为如此。我们常常忘记的是,黄体生成素释放激素激动剂提供了超过雄激素去势的大量优势,这是可逆的。虽然,这种可逆性的作用有时很慢,而且不可预知,但临床已经允许作为辅助性的治疗,特别是对于放疗以及间歇性的睾酮抑制。

然而,去势疗法,包括LHRH激动剂,与外科去势雄激素治疗是不同的,至少在药理学的峰值方面是这样。正如前面所提到的,首次使LHRH激动剂后,减少了激增的血清睾酮水平,在第1~3日,平均水平约在500~600 ng/dl。如果实行雄激素去势疗法,就会引起睾酮在低水平有一段持续延缓,一般在进行治疗的21日之前不能完成。另外一方面,LHRH分解之后,产生FSH和持续地FSH的逃逸。促卵泡激素的激增和逸出的临床评价仍未明了。初期睾酮激增的结果可能会使症状变得更加糟糕。显著的副反应是尿路梗阻、脊髓受压、以及淋巴性水肿。此外,有一点目前已非常清楚,这就是睾酮的水平在外科去势之后所达到的水平,远远低于那些用黄体生成素释放激素激动剂之后所达到的水平。采用一种新一代的运载系统,如缓释给药系统后反复给药的缺点可被避免。近来的药理学研究主要关注于黄体生成素释放激素激动剂更稳定的传递系统的发展。

多年以来,我们接受了这些“药理学异常情况”,且把它作为对可逆性的和有益于患者的代价。实际上,雄激素剥夺疗法(ADT)最佳的药物,应该是在依然完全可逆时,能减少迅速和严重的睾酮的抑制。在将来,LHRH受体拮抗剂,可以完成这个任务。事实上,它们直接结合LHRH的受体没有引起促性腺激素的释放。而且,这样在没有初始的激增,便达到迅速的睾丸酮的抑制。现在可得到的LHRH受体拮抗剂,是经化学改变之后的LHRH的分解产物,而且包括短效的阿巴瑞克和长效的地盖瑞克。地盖瑞克是一种可溶的LHRH受体拮抗剂。与阿巴瑞克相比,它不减少组织胺释放,而且因此并不减少过敏反应。两个Ⅱ期试验和一个Ⅲ期试验已经产生用一个月的地盖瑞克的公式化表达方法。值得注意的是,在三日的治疗之后,95%的患者达到低水平的睾酮状态,并在用药期间长期维持这种睾酮的低水平。地盖瑞克看起来与外科去势对睾酮的抑制的速度和范围方面相似。但它是否对LHRH受体激动剂导致显著性改善,这还有待以后更深入的研究。

最后,进一步的研究工作将以当LHRH的激动剂治疗后,睾酮的恢复情况为目标。Kaku等人进行了一项有32名患者参加的研究,这些人都是接受LHRH激动剂治疗超过24个月的。结果显示,虽然黄体酮水平在3个月之内重新恢复到正常,但睾酮恢复到正常的时间是24个月。这个报告还指出,恢复时间在各个体之间有非常大的差别,那些年龄不小于65岁需要更长的时间才能恢复。这个负面结论影响了ADT的辅助调节,也影响了间歇现象。正如所认为的那样,短暂的给药的好处是在延长恢复时期时,副作用可以消失。

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/14906.html

小程序

内容拓展

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学