前列腺癌抗雄激素治疗

20世纪60年代末至70年代初研制出了可以阻断睾酮受体的抗雄激素药物。根据其分子结构的不同,分为甾体类和非甾体类两种。甾体及非甾体抗雄激素或雄激素受体拮抗剂(AA,如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特)与前列腺细胞核雄激素受体具有强亲和力,这类药物能使雄激素无法与前列腺正常细胞及肿瘤细胞的受体结合,从而降低睾酮及双氢睾酮对前列腺癌细胞的生长促进作用。非甾体类雄激素受体拮抗剂并不降低血浆睾丸激素水平,甾体类雄激素受体拮抗剂(如醋酸环丙孕酮)由于其额外黄体酮作用会降低血浆睾丸激素水平。非甾体雄激素受体拮抗剂可能增加LH及FSH分泌,血清睾丸激素水平可能轻度增加以补偿雄激素阻断作用。虽然持久正常或超乎正常的循环雄激素水平可能理论上胜过可用的雄激素受体拮抗剂的作用,并且对肿瘤具有刺激作用,但这并没有在临床上或实验研究中得到证实。雄激素受体拮抗剂通常通过口服给药。

非甾体类抗雄激素药

氟他胺是目前在临床上使用时间最长的非甾体类抗雄激素类药,而比卡鲁胺是最新的非甾体类抗雄激素类药。许多临床试验都对比卡鲁胺单一疗法进行了评估。而对于尼鲁米特单一疗法的有效性,目前尚有待于更多的研究证实。

比卡鲁胺

比卡鲁胺(casodex,商品名:康士德)口服剂量为50 mg/d,是目前应用较多的一种选择性抗雄激素药,在体内的半衰期为5~6 d,与雄激素受体的亲和力比氟他胺强4倍,其结构和成分与氟他胺不同,某些被氟他胺刺激而突变的雄激素受体可被比卡鲁胺所抑制,说明两种药物在雄激素受体的作用位点不同。

在欧洲和美国进行了比卡鲁胺和(外科或药物)去势治疗平行对照、开放性研究。基于生活质量问卷调查的结果显示,去势治疗在疼痛方面表现更好,而比卡鲁胺在性欲和性功能方面表现更好。而且,虽然比卡鲁胺在治疗的第一个月总的健康、社会功能和情感健康方面更具有优势,但去势治疗在治疗3~6个月时具有优势。这可能是由于比卡鲁胺最常见的不良事件(男性乳房发育和乳房触痛)需要经过数月的发展,并随时间加重。而去势治疗最常见的不良事件(潮热)会立即出现并且随时间稳定和消失。每日50 mg比卡鲁胺能使PSA水平下降85%~88%,而去势治疗使PSA水平下降96%~97%,前者略低于后者,前者出现治疗结果[如失败、进展或生存(中位生存差异时间为97日或多于3个月)]的时间更短。现已发现PSA水平下降与进展的时间之间存在直接关系。因此,紧接着将会发展较高剂量的比卡鲁胺(150 mg/d)疗法,因为其对降低PSA水平效果更强。两项在非转移的局部晚期前列腺癌(T3~T4,M0)或转移性前列腺癌(M1)患者中进行的评估比卡鲁胺150 mg/d单一治疗的试验显示,这种抗雄激素药物与在局部晚期但未转移的前列腺癌中进行去势治疗效果相比,其生存率大致相当。但是在转移的前列腺癌患者中,其有效性不如去势治疗(与中位生存时间42 d不同)。

统计学显示,比卡鲁胺在性欲(P=0.029)和生理功能(P=0.046)方面的负作用要显著低于去势治疗。2000年Seidenfeld等报告了使用单药治疗进展性前列腺癌的系统回顾及荟萃分析结果。该分析包括8项研究中的2 717名患者,对非甾体抗雄激素治疗与睾丸切除术、己烯雌酚或一种LHRH激动剂进行了比较。两项研究发现了统计学差异,另外有14%~15%的患者生存超过2年。该研究总结认为单一采用非甾体抗雄激素药比睾丸切除术、己烯雌酚或LHRH激动剂治疗生存率要低。

比卡鲁胺与去势治疗的直接对照试验显示,去势患者更常出现潮热(40%~50%),而比卡鲁胺患者较少出现(5%~24%)。但是,接受比卡鲁胺治疗的患者更常出现男性乳房发育(50 mg组为16%~32%,150 mg组为36%~47%)及乳房触痛(50 mg组为24%~48%,150 mg组为39%),去势治疗组较少出现(0~4%)出现男性乳房发育,0~2%出现乳房触痛)。在三项Ⅱ期临床研究中,采用直接问卷方式对这些不良事件进行了调查,汇总分析后发现,男性乳房发育和乳房触痛的发生率更高,分别为36%~78%和48%~89%。进一步研究发现这些不良事件的发生是剂量相关,在三项Ⅱ期研究中,男性乳房发育在50 mg和150 mg组的发生率分别为36%和78%,而乳房触痛的发生率分别为48%和89%。男性乳房发育是不可逆的,即使停止抗雄激素治疗后仍存在。

氟他胺

氟他胺(flutamide,商品名:福至尔,以前称缓退瘤)国内复旦复华可以生产。大多数评估氟他胺单一治疗的有效性和耐受性研究的患者样本数均十分有限,随访时间也很短,缺乏足够的说服力来说明其结果的统计学差异。而且,其研究标准/终点与现在使用的终点很难一致。例如,在一项不到100名转移性前列腺癌患者中进行的氟他胺与睾丸切除术的比较研究显示,进展和生存时间两组并没有差异。但是,该研究并没有同等的说服力。而且,两项治疗有效性相当的原因可能在于,在这项研究中的患者肿瘤更小,且为轻到中度分化的肿瘤,而在氟他胺及己烯雌酚(3 mg/d)对比试验中,92名患者均为晚期转移性肿瘤。在这项研究中,己烯雌酚组在无进展生存及总体生存率方面有效性更高,虽然反应率并没有明显的不同。这可能提示,和比卡鲁胺一样,氟他胺不适合用于晚期前列腺癌的单一治疗。

氟他胺的心血管并发症少于己烯雌酚,分别为17.6%和33.3%。在一项对210名晚期前列腺癌患者(56%有转移)进行的研究中,研究者们对醋酸环丙孕酮(250 mg/d)、己烯雌酚(3 mg/d)及醋酸甲羟孕酮进行了对比。结果显示,醋酸环丙孕酮与己烯雌酚反应率相当,进展及生存率也相当,而醋酸甲羟孕酮则明显比二者要差。雄激素受体拮抗剂比己烯雌酚的耐受性要好,并且心血管不良事件的发生率明显要低(P=0.001)。

氟他胺也与醋酸环丙孕酮直接进行了总体生存率、耐受性及性功能保护方面的对比。在一项随机的、安慰剂对照的多中心试验中,617名未经治疗的转移性前列腺癌患者接受了氟他胺与LHRH激动剂亮丙瑞林的联合治疗。这些患者均为D期,其中311名患者接受亮丙瑞林+氟他胺治疗,306名患者接受亮丙瑞林+安慰剂治疗。联合治疗的中位生存时间为34.9个月,亮丙瑞林单独治疗的中位生存时间为27.9个月。增加氟他胺治疗使得总的生存时间提高了25%。无进展生存分析显示,加用氟他胺延长了2.6个月,比亮丙瑞林联合安慰剂组提高了19%。

氟他胺在体内的半衰期仅5 h,但其体内活性代谢物二氢氟他胺的半衰期超过9 h。目前氟他胺的建议用量为每8 h 250 mg。氟他胺典型的副作用是恶心与呕吐。由于其需要在肝脏内转化为活性药物形式羟基氟他胺,因此具有肝脏毒性,轻度的肝脏损害如氨基转移酶等往往在停药后具有自限性(发生率约10%),但也有报道服用氟他胺后致命性肝损害的发生率为3/10 000,高于普通人群10倍,因此服药期间应定期检查肝脏功能。

尼鲁米特

在睾丸切除术后的晚期前列腺癌患者,联合使用尼鲁米特(nilutamide)能够提高反应性。但是,在一些试验中,患者的生存率并没有提高,骨痛的改善作用没有提高这些患者的生活状况。少数几个尼鲁米特单一治疗或联合LHRH激动剂治疗的临床试验样本数量太少,不足以得出其有效性或在晚期前列腺癌治疗中能发挥什么作用的有意义的结论。目前尚没有尼鲁米特与其他雄激素受体拮抗剂的对比试验,也没有关于尼鲁米特对患者生活质量影响的研究结论公布。尽管缺乏资料,美国卫生部在非转移的激素难治性前列腺癌患者中进行了一项独一的疫苗试验,尼鲁米特作为对照组。在这项研究中,42名患者随机接受痘病毒基础的PSA疫苗或尼鲁米特治疗。出现进展即为研究终点。纳入研究的所有患者中位生存时间为4.4年,疫苗组似乎具有一定的优势(5.1比3.4年,P=0.13)。

尼鲁米特可能引起暗适应延迟、恶心、呕吐、胃痛、食欲丧失及流感样症状,大约1%的病例出现肺间质纤维化。尼鲁米特的不良事件发生率似乎较其他的非甾体类雄激素受体拮抗剂要高。

甾体类抗雄激素药

这一组雄激素受体拮抗剂仅有两种药可以用于抗雄激素治疗,醋酸甲羟孕酮(MPA)和醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate,CPA),后者已经获得临床应用。醋酸环丙孕酮是17-羟孕酮的人工合成衍生物,具有雄激素受体拮抗剂作用及弱的孕酮和糖皮质激素活性。每日给予正常年青人100 mg醋酸环丙孕酮,将会引起其血浆LH和FSH浓度下降50%,血浆睾丸激素水平下降75%。

使用醋酸环丙孕酮进行单一治疗仅仅在小样本人群中进行过临床试验,其结论尚不确定。Thorpe等报道了单用戈舍瑞林、单用醋酸环丙孕酮、戈舍瑞林+醋酸环丙孕酮治疗转移性前列腺癌前瞻性、Ⅲ期临床随机对照研究结果。该研究将1986~1989年在英国医疗中心就诊的525名转移性前列腺癌患者随机分为3组,每组175例,分别给予戈舍瑞林(3.6 mg/28 d)、醋酸环丙孕酮(300 mg/d)、戈舍瑞林(3.6 mg/28 d)+醋酸环丙孕酮(300 mg/d),分别在开始治疗后的第1、2、3、6、9和12个月进行评价,以后每6个月进行1次评价,共持续48个月。结果显示:联合治疗组与其他单一治疗组相比,中位进展时间均没有明显的统计学差异,虽然戈舍瑞林单独治疗与醋酸环丙孕酮单独治疗之间存在明显的统计学差异,戈舍瑞林更具有优势(P=0.016)。所有的患者对药物均具有良好的耐受性,接受戈舍瑞林治疗的患者,醋酸环丙孕酮能够降低肿瘤激发反应及潮红。该项研究认为,应用醋酸环丙孕酮(300 mg/d)及戈舍瑞林(3.6 mg/28 d)进行全雄激素阻断与传统的单一治疗相比,其在延长进展时间上并没有优势,但是能够降低采用LHRH激动剂时行单一治疗时的副作用。

欧洲癌症治疗与研究组织为对比己烯雌酚、醋酸环丙孕酮和醋酸甲羟孕酮对晚期前列腺癌患者治疗效果进行了Ⅲ期临床随机对照研究,210名晚期前列腺癌患者被随机分为3组,分别给予醋酸环丙孕酮(75名患者,250 mg/d)、醋酸甲羟孕酮(71名患者,先给予500 mg/次,肌注,3次/周,持续8周的负荷量;然后给予100 mg/次,2次/日,口服)、己烯雌酚(64名患者,1 mg/次,3次/日,口服)。结果显示:醋酸环丙孕酮与己烯雌酚反应率、出现进展的情况及生存率相当,而醋酸甲羟孕酮明显要差许多。雄激素受体拮抗剂的耐受性比己烯雌酚好很多,心血管不良事件发生率明显低于己烯雌酚(P=0.001)。

一项在310名转移性前列腺癌患者中进行的随机双盲对比试验中,研究者对醋酸环丙孕酮(100 mg)每日3次给药与氟他胺(250 mg)每日3次给药进行了对比。试验的初始终点为总体生存率。另外,这项试验设计还要验证非甾体类雄激素受体拮抗剂是否能够更好地保留性功能,因为其睾丸激素水平未受到影响。中位随访时间为8.6年,两个治疗组之间总体生存率、特异生存率及进展时间均无明显差异。醋酸环丙孕酮的副作用更小,特别是男性乳房发育、腹泻及恶心。有趣的是,氟他胺不能保护勃起功能与性活动,而两种雄激素受体拮抗剂均具有延迟勃起及性功能损害时间的作用。

醋酸环丙孕酮不仅仅作用于垂体轴,和其他非甾体雄激素受体拮抗剂一样,其也能在受体水平阻断睾丸激素,还能够抵制肾上腺雄激素的产生,这是传统抗雄激素治疗后雄激素的唯一来源。因此,对前列腺癌患者持续给予醋酸环丙孕酮可能具有一定的益处,而不是在肿瘤进展后才给药。针对这个问题,目前正在3期和4期前列腺癌患者中进行一项Ⅲ期临床试验。在这项试验中,所有患者均每日接受醋酸环丙孕酮治疗,持续16周。患者还每周接受一次LHRH激动剂治疗,从第2周开始直至第14周为止。随后患者随机接受持续的联合雄激素阻断治疗(每日使用醋酸环丙孕酮及每月使用LHRH激动剂)或间歇使用醋酸环丙孕酮治疗。

由于具有孕酮活性,醋酸环丙孕酮也常用来降低潮红的发生,这在睾丸切除的患者中已得到证实。

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