前列腺癌的内分泌治疗

前列腺癌的内分泌治疗包括手术去势与药物去势,或在受体水平抑制血液中雄激素的作用均能够达到激素阻断的效果。手术去势主要通过双侧睾丸切除术或在睾丸切除的基础上加双侧肾上腺切除;药物去势则通过使用雌激素类药物、抗雄激素类药物或黄体生成素释放激素(luteining hormone releasing hormone,LHRH)类似物,包括拮抗剂与激动剂等药物阻断雄激素的产生。目前临床上已开始联合使用多种药物或手术与非甾体类抗雄激素药物联合应用以进行最大限度雄激素阻断(maximal androgen blockade,MAB)治疗,其目的在于同时阻断睾丸和肾上腺分泌的所有睾酮对前列腺的作用。并且,新近还通过增加5α-还原酶抑制剂来阻断睾丸激素,以降低前列腺组织中的双氢睾酮水平。除了睾丸切除术,雌激素LHRH激动剂、甾体或非甾体抗雄激素药以及最新的LHRH拮抗剂均已经用于激素治疗。

Schally于1971年研究LHRH的促进剂与对抗剂,采用LHRH-a治疗前列腺癌时,由于它能刺激垂体前叶的LHRH受体,分泌LH,使睾丸产生更多的睾酮,故可使前列腺癌进一步加重,对已有膀胱颈梗阻及有脊椎转移的患者,更应慎重。LHRH的促进作用一般于用药后72 h达最高峰,因此开始应用时,应与flutamide合用或服用酮康唑1~2 d,以抵消睾酮对前列腺癌的不利影响,酮康唑400 mg每8 h一次,24 h内即可将血浆睾酮下降至去势水平。LHRH主要作用于垂体睾丸轴,作用与睾丸切除类似,临床应用的LHRH-a比人体产生的LHRH作用强100倍,强烈的刺激可使垂体前叶的LHRH受体下降调节,表面受体减少,垂体接受LHRH的刺激下降,致使垂体分泌的LH减少,睾酮的合成减少,最终可使睾酮下降至去势水平,故亦称为药物去势。前列腺内少量的DHT>1 ng/g的雄激素即足以刺激前列腺癌细胞增殖,外科及药物去势均不能有效地将前列腺内DHT降至最低水平,因此labrie于1982年开始应用抗雄激素flutamide与睾丸切除或LHRH并用以治疗晚期前列腺癌,目的在于内分泌治疗时,即将雄激素的作用全部阻断,全部阻断有可能防止或延缓雄激素非依赖性细胞的产生,临床上称为全雄激素阻断或联合治疗。

Tombal认为激素治疗主要通过在受体水平阻断雄激素的活动(通过甾体或非甾体类抗雄激素药),或去除循环中的雄激素(通过外科去势、雌激素、LHRH激动剂或拮抗剂,部分通过甾体类抗雄激素药)。然而睾丸切除术仍然是标准治疗,其对睾丸激素抑制的速度和程度仍然是各种治疗的标准(如:<20 ng/dl)。但是,主要由于心理原因及其不可逆性,睾丸切除术已经广泛地被LHRH激动剂药物去势所取代。可是各种模式的治疗效果并没有等级,在治疗期间应该监测睾丸激素的抑制水平,确保每个个体的睾丸激素被抑制在一个合理的水平。将来,LHRH拮抗剂的使用可能更加轻易地达到与睾丸切除术相似的睾丸激素抑制水平。但是,应该明确有些问题比如不良反应、过敏反应及缺乏长效的药物等可能阻碍这些治疗方法的广泛使用。

(宋业平 苏元华)

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