雌激素在前列腺癌中的作用

虽然AR仍是前列腺癌(PCa)预防和治疗的靶点,多个证据提示在前列腺癌发展进程中,要涉及到雌激素及其受体(ERα、ERβ),特别是前列腺癌形成中,有ERα标志物在前列腺上皮细胞中,雄激素对PCa形成的效应,在允许用ERα拮抗剂托瑞昔芬(toremixifene)进行Ⅱ期临床试验的基础上,有1 500美国人已开始进行Ⅲ期临床试验。

己烯雌酚(DES)1 mg/d加用75 mg阿司匹林对抗血小板聚集或利尿剂减轻水肿,可减轻其毒性并增强疗效。Robertson(1996年)发现DES及二磷酸乙烯雌酚具有阻断癌细胞周期,诱发癌细胞凋亡的作用,尤其对雄激素非依赖性癌细胞更为明显,所以近来有重新评价DES的趋向。

ERα、ERβ明显地涉及到不同的肿瘤的进展,近期观察到这两个受体调节不同并具有侵袭性(转移性)PCa分子亚型如TMPRSS2:ERG基因融合。尽管如此,查阅当前的信息,用于潜在性的治疗应用上,仍有很大的挑战。主要难题是ERα的拮抗剂的雌激素效应,随着选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的应用,可能不现实的希望在终末期的雄激素非依赖性的PCa患者中得到临床的支持,但很少知道和了解ERβ受体亚型和变异体、配体依赖和非依赖的活性、基因或非基因标志的作用,尽管复杂,在患者的肿瘤组织中提供合适的受体,使用ERα拮抗剂和ERβ制剂去阻止雄激素非依赖性肿瘤生长,或延迟疾病进展是很有潜在的意义的,这个课题明显地需要更多的去研究(图18-6)。

雌激素受体α(ERα)、孕酮受体(PR)在HGPIN(A,B)和前列腺癌(PCa)(C,D)中不同的表达

图18-6 雌激素受体α(ERα)、孕酮受体(PR)在HGPIN(A,B)和前列腺癌(PCa)(C,D)中不同的表达

ERα在时,是局限于正常的前列腺上皮细胞基底细胞中(A,箭头方向);在HGPIN时,ERα基因的表达延伸到腔细胞中(A),HGPIN伴有ERα的表达中蛋白质水平(B),PCa伴有内部扩散(Gleason分级4+4)和ERα及PR核表达(C),骨转移伴扩散并有强的PR表达(D),雄激素非依赖性PCa伴有PR和ERα在mRNA水平的表达(E)(引自:Fixemer T. et al. Differential. expression of the estrogen receptor beta (ER beta)in human prostate tissue, premalignant changes, and in primary, metastatic, and recurrent prostatic adenocarcmoma, prostate, 2003, 54: 79-87.)

Tombal等人认为,新的证据提示雌激素及其受体ERα、ERβ是与雄激素PCa在进展中是一致的,ERα标志物有促进前列腺上皮细胞的生癌作用,ERα和ERβ在PCa进展中是不同的,因为这两个受体调节不同具有侵袭性(转移性)PCa,分子亚型如TMPRSS2:ERG基因融合。很少知道和了解ERβ受体亚型和变异体、配体依赖和非依赖的活性、基因或非基因标志的作用的表达和功能。尽管复杂,在患者的肿瘤组织中提供合适的受体,使用ERα拮抗剂和ERβ制剂去阻止雄激素非依赖性肿瘤生长,或延迟疾病进展是很有潜在的意义的,这需要分子的分级,像对乳腺癌标准化一样,成为越来越多的证据。

(苏元华 吴学兵 周军)

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