雌激素及其受体在前列腺癌变中的作用

自从1986年雌激素受体(ER)基因被成功克隆以后,长期以来一直认为雌激素通过单一受体即以ERα亚单位在前列腺癌组织和雌激素之间发挥调节作用;直到1996年科学家Kuiper等证实存在另一种雌激素受体β亚型(ERβ),使人们对于雌激素和前列腺癌发生关系的分子基础有了进一步的认识。

ER的结构与表达

ER目前分为两型:ERα和ERβ。ERa基因位于人类第6号染色体的6q25.1区,ERβ基因位于人类第14号染色体的14q22~24。ERα基因约140 kb,由595个氨基酸残基组成,相对分子质量约66 000;ERβ基因约40 kb,由530个氨基酸残基组成(此外,还有485个和503个氨基酸残基的异构体)。

ER分为6个结构域,从N端到C端分别为A、B、C、D、E、F,其受体蛋白分为4个功能区:①转录活性功能区,对应于A/B段及E/F段,分别命名为AF-1(activation function-1)和AF-2。②DNA结合区,对应C段。③配基结合区,亦对应E/F段。④受体蛋白铰链区,对应于D段。

ERα和ERβ之间不同结构域的同源性不同,DNA结合域高度同源,仅一个氨基酸的差别,其配基结合区的同源性大约为60%,而A/B、D、F段的稳定性较差,雌激素与ERα以及ERβ的亲和力大致相同。

ERα和ERβ在前列腺中,ERα位于前列腺基底上皮细胞和基质间隙,ERβ位于前列腺腺体上皮间隙。正常前列腺上皮仅有ERβ表达,而无ERα表达;前列腺增生的组织中表达ERα和ERβ。ERα和ERβ虽然结构上有高度相似性,但却调节不同的细胞功能,因为ERα不在正常的前列腺上皮细胞表达,随着发现ERβ定位于上皮中,现在认为,雌激素是通过ERβ信号途径作用于前列腺上皮的。前列腺癌的细胞株中,LNCaP及DU145表达ERβ,PC-3表达ERα和ERβ。研究表明,在前列腺癌细胞中的ERβ表达低于其在正常前列腺组织中的表达;在雄激素非依赖性前列腺癌中ERα表达明显下降,而雄激素受体表达则上升;在前列腺癌淋巴转移及骨转移区域有ERβ的表达,而ERα则不表达。目前大多数学者认为,ERα仅多出现于早、中期前列腺癌,因为在晚期前列腺癌发生转移的时候,其转移的淋巴结区域以及其他区域未发现ERα的表达。

ER的转录调控机制

ERα和ERβ属于核受体超家族成员,是一种配体调节的转录因子,与反应元件结合调节一系列靶基因转录,进而发挥生物学功能。ER的转录调节机制主要有以下3种途径:①经典转录调控途径。与配体结合的ER发生构型改变,与热休克蛋白分子分离,形成同源二聚体或异源二聚体,二聚体与共调分子相互作用,与靶基因的ER应答元件结合,启动基因转录和翻译。其他信号转导途径的激酶如丝裂原活化蛋白激酶和细胞外信号调节激酶1、2等也可以磷酸化ERβ,磷酸化的ERβ募集共激分子,通过AF-1区发挥其配体非依赖性转录激活作用。②非经典转录调控途径。ER与转录因子转录激活蛋白1和Sp1相互作用,而转录激活蛋白1和sp1直接参与其DNA结合序列作用而调节转录。③中间途径,即半经典和半非经典途径。如孕激素受体启动子没有经典的ER应答元件,在转录激活蛋白1和Sp1位点附近有半ER应答元件,这些区域在雌激素调节的孕激素受体表达中都起作用,可能是ER增强转录激活蛋白1和Sp1在半ER应答元件的募集,或共激分子需要这两种转录因子才能稳定募集到启动子。配体结合的ERα仅和ERβ在经典途径中有相似的基因转录调节作用,而在非经典途径中出现相反的基因转录调节作用,ERα促进转录,而ERβ抑制转录。ERα和ERβ有相似的也有特异的靶基因,出现重叠,甚至有时相互拮抗的作用。它们的细胞特异性转录调节作用是多因素综合作用的结果,包括共调分子表达及募集、ERα和ERβ的比例、配体特异性、ER磷酸化以及激活途径等。

ER的主要功能及检测方法

ERα和ERβ的结构特点决定它们之间的功能不完全相同。ERα的A/B区含几个磷酸化位点,其转录激活区称为转录激活功能区1;ERβ的受体调节区与ERα不同,不能通过AF-1活化基因转录。ERα有雌激素依赖性转录活性,ERβ无雌激素依赖性转录活性,对17β-雌二醇的亲和力更低。ERα和ERβ能形成α/α、β/β同源二聚体或α/β异源二聚体,能与其他非雌激素识别的DNA位点结合。雌激素与ERα结合能刺激该位点转录,ERβ则起抑制作用。当ERα存在时,雌激素能诱导细胞增殖,ERβ则介导雌激素诱导的细胞凋亡。

mRNA水平的检测随着分子生物学的发展得到了广泛的应用,可用于检测ER mRNA在正常前列腺组织中的表达情况,亦可用来在前列腺增生组织与前列腺癌组织中的定性、半定量和定量分析。

目前,在蛋白质水平的检测中,免疫组织化学测定的ER状态多数是ERα,Skliris等首先使用单克隆抗体ERβ14C8,在乳腺癌石蜡切片中成功检测到ERβ蛋白的表达,为常规检测ERβ蛋白、评价前列腺癌内分泌治疗反应,以及进一步明确其在前列腺癌中的临床意义提供了很好的手段。

ER的甲基化

在正常成人组织中,除了无活性的X染色体上的静止基因或者某些特殊基因外,CpG岛不被甲基化。DNA甲基化的失衡,包括广泛低度甲基化,部分位点高度甲基化和细胞甲基化能力增强是人类肿瘤的特征。这种失衡在肿瘤前细胞已经存在,随肿瘤的进展越来越明显。张旭等研究发现,80%的低分级的前列腺癌(Ⅰ~Ⅱ级)和95%的高分级前列腺癌(Ⅲ~Ⅴ级)表现出ER基因启动子甲基化。在前列腺癌细胞株与前列腺癌组织中广泛存在ER基因的甲基化,甲基化的程度与肿瘤的病理级别呈正相关,与ER基因的表达呈负相关。虽然前列腺增生组织中也存在ER甲基化,但是明显低于前列腺癌。在前列腺癌组织中,目前可能的一个使ER基因失活的原因就是ER基因启动区域的CpG岛被甲基化,通过一些尚不明确的机制导致ER基因转录失活。ERβ表达降低见于多种肿瘤,包括乳腺癌、前列腺癌和直肠癌等,但其机制仍不清楚。已克隆出ERβ基因启动子,其5'侧翼区的2.1kb段包含了TATA序列、抑制元件以及G-C富含区。Farnswordl研究发现,前列腺癌组织中的ERβ基因启动子甲基化可引起受体表达沉默,而DNA甲基转移酶抑制剂恢复甲基化后可使ERβ基因重新表达。

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