雌激素(雌二醇)在前列腺癌癌变中的主要作用

在前列腺的上皮细胞上,这些实验数据主要是在动物模型中得到的(由Bosland综述):当低剂量的睾酮慢慢地被Noble鼠服用时,35%~40%的病例有前列腺癌变经过的高级别前列腺上皮瘤(HGPIN)形成,给予雌二醇同时给予低剂量的睾酮,前列腺肿瘤发生的概率几乎增加100%。这证明了至少在鼠模型中,雄激素对产生癌变最大反应是需要雌激素的。在裸鼠模型中,当ERα被剔除后,用雄激素加雌激素进行慢性治疗,不可能产生HGPIN和前列腺癌,表明在鼠模型中前列腺癌变的发生需要ERα的功能。

睾酮是男性中雌二醇最有意义的前体,其通过芳香簇酶转变为雌二醇,这种酶在脂肪组织中高表达,但是否也存在于前列腺中仍有争议。上述提到的鼠模型中,当芳香簇酶被剔除后,鼠有减少前列腺癌发生的迹象,这表明雌激素在前列腺癌的发生过程中是一个重要的决定因素。涉及前列腺癌发生的病因学提到慢性和反复的前列腺感染导致DNA的氧化损伤,产生新的前列腺癌前期变异,名为增生性炎性萎缩症(PIA)。在鼠前列腺中,服用雌二醇导致鼠前列腺慢性感染,其感染应答主要通过ERα受体介导。

引出一个问题是,雌激素得以证实的在鼠和鼠类实验中对前列腺癌(PCa)生成的效应是否同样适用于人的前列腺生物学中。少数研究证明,HGPIN最大可能是人患PCa前期,在HGPIN向恶性转化中,ERα基因的表达从基底细胞延伸到腔细胞,且发生异常增生。在HGPIN时,ERα可以在30%和10%的病例分别检测到mRNA水平和蛋白质水平(图7-1)。表明ERα是人前列腺中的一个癌基因,前列腺上皮向恶性转化中,它是过量表达的,在动物模型中已证明了ERα是一个起关键作用的癌基因,同样在人的组织中这些证据可以从临床研究中获得。多中心的IIb期的研究,用PCa随访的病理切片作为原始的最终依据,对ERα拮抗剂托瑞米芬(toremifene)用于治疗和预防HGPIN进行了评价,共有514例诊断为HGPIN的患者,随机用安慰剂或有1/3病例依次递增分别用20、40、60 mg剂量的托瑞米芬,在第6个月和12个月用8个最小的中心部位重复进行病理切片,仅比较第12个月的病理切片,用20 mg剂量的托瑞米芬组比用安慰剂组癌发生明显减少了48.2%。有明显相反的数据报告,托瑞米芬和finasteride[注:N-(1,1二甲乙基)3-氧化-(5α,17β)-4-氮杂雄甾-1烯-17-酰胺](治疗前列腺增生药)不能降低前列腺特异性抗原(PSA)的水平和缩小前列腺的体积。更有趣的是,诊断为前列腺癌用托瑞米芬治疗与用安慰剂比较,疾病再不可能向高程度进展。

HCK左侧正常,基底细胞(+),前列腺癌(-)Envision法/400

图7-1 HCK左侧正常,基底细胞(+),前列腺癌(-)Envision法/400

总的说来,这些数据表明雌二醇增强雄激素的生癌作用是通过ERα来产生的,ERα拮抗剂托瑞米芬用于化疗预防成为一个新的靶标。尽管还没有被临床研究所证实,但可以相信,5α-还原酶抑制剂(5α-RI)(finasteride和dutasteride)与ERα拮抗剂托瑞米芬联合应用将会更有效地阻止人的前列腺癌发生和发展,比单用其中一种药物更好。在有传统大量食用植物雌激素的日本和中国,人临床前列腺癌发病率低的流行病学观察到植物雌激素对阻止前列腺癌的发生有很强的预防效果。天然的植物雌激素如genistein、indole-3-carbinol、reveratrol具有优先与ERβ结合起保护前列腺上皮细胞的作用。植物雌激素的抗癌性能已得到大量的证明,它包括抑制细胞和血管的增殖,降低PSA和5α-还原酶的活性及降低AR的表达(AR静态)。在人的前列腺中,ERβ在前列腺上皮的腔细胞中高水平表达,但在癌细胞生成过程中部分丧失,在HGPIN中约40%的病例ERβ明显下降或缺失,这些病例在肿瘤抑制时含有ERβ(图7-2),作为有抗癌性能和化疗预防作用的植物雌激素主要是依赖于ERβ的存在和它的活性,推测食用植物雌激素无论对有无HGPIN或是HGPIN中有高水平的ERβ表达的患者都是有益的。

HGPIN HE染色/200

图7-2 HGPIN HE染色/200

前列腺癌 腺泡较小,大小不等,可见明显核仁 HE染色/400

图7-3 前列腺癌 腺泡较小,大小不等,可见明显核仁 HE染色/400

P504S腺癌,中央正常腺体(-)Envision法/400

图7-4 P504S腺癌,中央正常腺体(-)Envision法/400

(上海交通大学附属第一人民医院松江分院病理科杨道华医师提供)

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