雌激素及其受体在前列腺癌进展中的作用

与HGPIN相反,未进行激素治疗的前列腺癌(PCa)一般总是有ERβ高水平表达,甚至在淋巴结和骨转移中也是如此。对这些患者,用特异性ER药物可以减缓PCa的进展,但这些论点在临床研究中还没有得到证实。ERβ大量丢失在雄激素非依赖性的疾病中已经见到,约40%的病例发现ERβ明显减少,约10%的病例检测不出ERβ。

与此相反,对乳腺癌和其他一些雄激素相关的肿瘤中,PCa中ERα的存在是新的事件,在低到中度的PCa中不可能发现ERα的免疫活性。43%和62%的病例分别在(Gleason分级4~5级)肿瘤出现ERα蛋白的表达。观察到在肿瘤转移和对激素治疗无效的肿瘤患者中有ERα基因在mRNA和蛋白质水平的表达更有意义。很显然,仅仅是在PCa组织中通过组织免疫化学测出ERα的存在,并不能包括与受体生物学相关联的事件。如果PCa进展期有ERα功能活性,人们期望在这些肿瘤中能找到ERα调控基因转录活性的证据。在这些变化的ERα调控基因中,孕酮受体(PR)在雌激素依赖性的肿瘤中,对受雌激素调控生长的肿瘤是非常重要的标志物,并发现,PCa中PR和ERα都明显地平行发挥免疫作用。

事实上,PR在雄激素非依赖性或肿瘤转移包括骨和淋巴结转移的PCa中是一致高水平的表达,可以确定在60%转移性损伤和54%复发性肿瘤的病例是中到强的PR的表达。在肿瘤进展中突然出现PR的表达,提示有大量的转移和雄激素非依赖性PCa中ERα有诱导PR的表达,为PCa细胞是怎样避开雄激素剥夺疗法(ADT)依靠内源性或外源性的雌激素来维持其生长提供了强有力的证据。当前需要去研究在治疗PCa的ERα特异性和拮抗剂,也建议警惕使用抑制ERα和PR(如雌激素和孕激素)的治疗药物。

最近的报道更进一步记载了在PCa进展中的雌激素标志物的重要性,PCa主要是包含获得性的染色体的易位引起TMPRSS2基因敏感区融合到Ets家族包括Ets相关基因(ERG)、Ets变异体1和4的转录因子的编码区。TMPRSS2基因融合PCa比其他的PCa更具有侵袭性的临床史,从30例死于雄激素非依赖性PCa患者的快速尸检中,所有非骨转移的都有TMPRSS2:ERG基因融合。值得注意的是,40%~60%临床确诊的病例中都可检测出致病的分子亚型。在亚型序列研究中,已经确定了一个在TMPRSS2:ERG基因融合的肿瘤的87个基因表达的标志物其与ER标志物路径相关,发现通过ERα制剂能提高TMPRSS2:ERG基因融合的表达,通过ERβ制剂能降低TMPRSS2:ERG基因融合的表达。推断对PCa可以用药物来抑制TMPRSS2:ERG基因融合的表达进行治疗,通过抗ERα药物和ERβ制剂的活性和功能成为一个新的治疗PCa的方法。

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