非受体酪氨酸激酶抑制剂

非受体酪氨酸激酶家族中目前关注较多的是Src激酶家族,它们可与多种受体蛋白相结合,调节细胞的增殖、分化、黏附、运动及血管生成。阻断或调控Src酪氨酸激酶与这些过表达的受体结合,可以控制肿瘤细胞的增殖及侵袭。目前较新的TKI达沙替尼(BMS-354825)、波舒替尼(SKI-606)、塞卡替尼(AZD-0530)等,都是通过竞争Src酪氨酸激酶的ATP位点来发挥作用的。大量相关临床研究正在进行中,期待这些结果能为乳腺癌靶向治疗带来更美好的前景。

达沙替尼

达沙替尼(Dasatinib, Sprycel, BMS-354825)是一种多靶点的TKI,其作用靶点包括Src激酶家族(Src, Lck, Yes, Fyn)、Bcr-Abl、c-kit、EPHA2和PDGFR-β等多种激酶。2006年6月29日,美国FDA批准达沙替尼用于治疗对伊马替尼等一线药物化疗不敏感的各期慢性粒细胞白血病(CML),以及对其他疗法无效或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(ALL)。其主要不良反应包括骨髓抑制(血小板减少、中性粒细胞减少和贫血)、出血、体液潴留和QT间期延长等。

一项Ⅱ期临床试验,研究了达沙替尼治疗进展期的HER-2阳性和(或)激素受体阳性乳腺癌的安全性及疗效。入组标准为:化疗后进展,并且之前接受过抗HER-2和雌激素的药物辅助或者解救治疗的转移性乳腺癌,转移病灶不超过2个,且为可测量的病灶。给予每天2次达沙替尼口服治疗。共计70例患者(中位年龄为55岁)入组,83%的HER-2阳性患者之前接受过抗HER-2治疗,61%的激素受体阳性患者之前接受过内分泌治疗。达沙替尼的起始剂量为70mg或100mg,每天2次。两个剂量组的中位治疗时间均为1.8个月。在69例可以评价的患者中,3例达PR,6例达SD(并至少维持16周),疾病控制率为13.0%。这9例患者均为激素受体阳性(其中有2例HER-2也为阳性)。最常见的药物相关毒性为胃肠道不适、头痛、乏力和胸腔积液。有37%的患者发生3~4度的不良反应,更多见于100mg组。提示达沙替尼在进展期激素受体阳性的乳腺癌患者中的治疗效果有限。

另外一项Ⅱ期临床试验,探讨了达沙替尼单药用于三阴性乳腺癌的疗效及安全性。共入组44例局部进展或转移的三阴性乳腺癌患者,给予达沙替尼口服100mg,每天2次,为改善耐受性,后方案修订为达沙替尼70mg,每天2次。43例患者可以评价疗效,2例达PR,并分别维持了14周和58周。11例达SD,其中2例维持16周。疾病控制率为9.3%,客观缓解率为4.7%,中位PFS为8.3周(95% CI = 7.3~15.3)。超过5%的患者发生了3级不良反应,主要为乏力(9.1%)、腹泻、胸腔积液、呼吸困难(6.8%),没有4度不良反应发生。结果提示,达沙替尼单药治疗三阴性乳腺癌的效果有限,采用70mg方案的耐受性比100mg更好。

鉴于达沙替尼单药对乳腺癌的作用有限,于是尝试开展了一项达沙替尼联合化疗治疗乳腺癌的临床研究。在临床前模型中,紫杉醇联合口服达沙替尼显示出很好的抗肿瘤活性。一项I期临床试验研究达沙替尼联合每周紫杉醇治疗转移性乳腺癌。共15例转移性乳腺癌患者入组,给予紫杉醇每周80mg/m2,连用3周,休息1周;达沙替尼的起始剂量为70mg,随后加量。唯一的剂量限制性毒性(3度乏力)发生在达沙替尼剂量150mg/d时。由于累积毒性反应(皮疹、乏力、腹泻),故Ⅱ期推荐剂量为120mg/d。在13例可以评价疗效的患者中,有4例(31%)达到PR,包括2例曾使用过紫杉类的患者,所有4例患者接受达沙替尼的剂量均>120mg/d。另外还有5例患者为SD。该研究初步证实了达沙替尼联合紫杉醇在转移性乳腺癌治疗中的作用,并推荐Ⅱ期临床试验中达沙替尼联合紫杉醇每周方案,达沙替尼的使用剂量为120mg/d。

波舒替尼

与达沙替尼相似,波舒替尼(Bosutinib, SKI-606)也是一种强效的Src/Abl激酶的双重抑制剂。体外实验显示波舒替尼能显著抑制人乳腺癌细胞MDA-MB-231的增殖、浸润和迁徙。动物实验也显示,与溶媒对照组相比,接受波舒替尼治疗实验组的肿瘤体积明显减少(45%~54%)。提示波舒替尼可能是一个新的阻断乳腺癌生长和转移的抗肿瘤药物。

一项Ⅱ期临床试验,观察波舒替尼在已接受过化疗的局部进展或转移性乳腺癌中的作用。总共73例患者入组,从诊断为转移性乳腺癌到使用波舒替尼的中位时间为24.5个月。给予每天400mg波舒替尼口服。16周PFS率为39.6%,所有有反应的4例患者均为激素受体阳性,临床获益率为27.4%,2年OS为26.4%。主要的不良反应为腹泻(66%)、恶心(55%)以及呕吐(47%),3~4度肝转氨酶升高发生率为19%,骨髓抑制罕见。该试验结果表明,波舒替尼对于已接受过化疗的局部进展或转移性乳腺癌的效果良好,且耐受性良好。

塞卡替尼

塞卡替尼(Saracatinib, AZD0530)是一种Src-TKI。一项Ⅱ期临床研究,评价塞卡替尼单药治疗激素受体阴性转移性乳腺癌的安全性及疗效。入组标准:既往仅接受不超过1种化疗的激素受体阴性转移性乳腺癌患者。给予塞卡替尼单药治疗,175mg/d。主要研究终点为疾病控制率,即CR+PR+SD大于6个月,次要终点包括不良反应和PFS。共9例患者纳入本研究。在接受中位2个周期(1~3个周期)治疗后,没有患者达到疾病控制,中位治疗时间为82天(12~109天)。最常见的不良反应为乏力、进行性的肝转氨酶增高、恶心、低钠血症、呼吸困难、咳嗽,以及肾上腺功能减退。在该研究中,塞卡替尼单药并没有显示出在激素受体阴性转移性乳腺癌患者中的治疗效果。

(杨 琳 于世英)

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