作用于表皮生长因子受体(EGFR)的酪氨酸激酶抑制剂

EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是作用于EGFR的酪氨酸激酶小分子化合物。EGFR属于I型酪氨酸激酶受体家族,表达于中胚层和外胚层的各种组织(造血细胞除外),在细胞的生长、增殖和分化等活动中起关键作用。EGFR由胞外区、跨膜区和胞内区3个部分组成,包括EGFR-1(也称EGFR或HER-1或erbB-1)、EGFR-2(也称erbB-2或HER-2或neu)、EGFR-3(也称HER-3或erbB-3)和EGFR-4(也称HER-4或erbB-4)4个成员。配体与EGFR胞外区结合,引发两个相同或不同EGFR形成同型或异型二聚体,刺激EGFR胞内区酪氨酸激酶活性,触发酪氨酸残端的自动磷酸化,通过丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)等信号转导途径,最终导致细胞增殖、迁移、血管生成和抑制凋亡等(图66-1)。许多肿瘤细胞存在EGFR过度表达,在乳腺癌中EGFR-1过度表达发生率为27%~30%,HER-2为20%~25%,这些患者表现为易转移、对化疗和激素治疗不敏感、生存期短、预后差等临床特征。因此,人们设想通过抑制EGFR通路,以达到抑制肿瘤生长的目的。

HER-2信号转导通路

图66-1 HER-2信号转导通路

目前,通过靶向EGFR通路治疗肿瘤的药物主要包括两类(图66-2):①EGFR单克隆抗体,以靶向HER-2的曲妥珠单抗(Trastuzumab)为代表,它干扰配体结合受体HER-2,抑制受体二聚体形成。曲妥珠单抗在乳腺癌治疗中取得重大突破,已成为目前HER-2阳性乳腺癌的标准治疗,然而一些患者却表现出原发或获得性曲妥珠单抗耐药,给临床治疗带来巨大挑战。②EGFR-TKI是小分子化合物,可进入细胞内竞争性抑制EGFR的酪氨酸激酶部分,结合ATP,抑制EGFR的自身磷酸化,从而抑制EGFR介导的下游信号转导,因此具有抗肿瘤作用。目前研究用于乳腺癌治疗的EGFR-TKI主要药物包括拉帕替尼、阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼、来那替尼。

以EGFR为靶点的药物作用

图66-2 以EGFR为靶点的药物作用

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