EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是作用于EGFR的酪氨酸激酶小分子化合物。EGFR属于I型酪氨酸激酶受体家族，表达于中胚层和外胚层的各种组织（造血细胞除外），在细胞的生长、增殖和分化等活动中起关键作用。EGFR由胞外区、跨膜区和胞内区3个部分组成，包括EGFR-1（也称EGFR或HER-1或erbB-1）、EGFR-2（也称erbB-2或HER-2或neu）、EGFR-3（也称HER-3或erbB-3）和EGFR-4（也称HER-4或erbB-4）4个成员。配体与EGFR胞外区结合，引发两个相同或不同EGFR形成同型或异型二聚体，刺激EGFR胞内区酪氨酸激酶活性，触发酪氨酸残端的自动磷酸化，通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）等信号转导途径，最终导致细胞增殖、迁移、血管生成和抑制凋亡等（图66-1）。许多肿瘤细胞存在EGFR过度表达，在乳腺癌中EGFR-1过度表达发生率为27%～30%，HER-2为20%～25%，这些患者表现为易转移、对化疗和激素治疗不敏感、生存期短、预后差等临床特征。因此，人们设想通过抑制EGFR通路，以达到抑制肿瘤生长的目的。
图66-1 HER-2信号转导通路
目前，通过靶向EGFR通路治疗肿瘤的药物主要包括两类（图66-2）：①EGFR单克隆抗体，以靶向HER-2的曲妥珠单抗（Trastuzumab）为代表，它干扰配体结合受体HER-2，抑制受体二聚体形成。曲妥珠单抗在乳腺癌治疗中取得重大突破，已成为目前HER-2阳性乳腺癌的标准治疗，然而一些患者却表现出原发或获得性曲妥珠单抗耐药，给临床治疗带来巨大挑战。②EGFR-TKI是小分子化合物，可进入细胞内竞争性抑制EGFR的酪氨酸激酶部分，结合ATP，抑制EGFR的自身磷酸化，从而抑制EGFR介导的下游信号转导，因此具有抗肿瘤作用。目前研究用于乳腺癌治疗的EGFR-TKI主要药物包括拉帕替尼、阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼、来那替尼。
图66-2 以EGFR为靶点的药物作用
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