C-erbB-2癌基因又称neu及HER-2,是细胞癌基因,属于生长因子受体类基因,表达一种跨膜蛋白酪氨酸激酶。称为HER-2是因为与表皮生长因子受体(EGFR)同源,称为C-erbB-2是由于与v-erbB(viralerbB)同源,HER-2及C-erbB-2经常用于表示人基因的名称;neu则通常用于特异地指啮齿动物而不是人类基因。最初Shih等(1981)经转染NIH3T3细胞实验,在N-乙基-N亚硝脲(ENU)诱导的大鼠神经胶质纤维瘤中分离出并鉴定了一种转化基因,即为neu基因。以后的研究发现在ENU诱发的啮齿类动物肺、乳腺、肝等的肿瘤中也有neu基因表达。Padhy等进一步证实neu基因的转化产物为P185蛋白质。

C-erbB-2癌基因结构与特点

Yamamoto等克隆了C-erbB-2 cDNA,全长4. 6kb。经序列分析证明它与EGFR癌基因有同源性,但两者不是同一基因,后来的研究证明C-erbB-2编码是另一种膜受体,其配体是分子量为30KD的蛋白质。C-erbB-2癌基因定位于第17号染色体的q11. 2-q12位,C-erbB-2癌基因将遗传转录给一个4. 8kb的mRNA。EGFR转录给5. 8kb和10kb的mRNA。二者的启动子也明显不同。

C-erbB-2癌基因的功能

C-erbB-2癌基因编码一个分子量为185kDa的跨膜磷酸糖蛋白,已确认在细胞外的磷酸糖蛋白作为一个受体而代表一个未确定的配体,在细胞内的部分有促进酪氨酸激酶活性的作用,一般认为这个原癌基因对于引起和维持许多人类恶性肿瘤的致癌阶段有显著意义。用免疫组化检测乳腺癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、肾癌和肺癌发现其P185癌蛋白的含量与C-erbB-2癌基因的扩增有关,C-erbB-2的扩增与预后不佳之间有显著的关系。

Hudziak等用C-erbB-2的cDNA转染的NIH/3T3细胞免疫小鼠制备出一种直接抗P185细胞外区域的单克隆抗体4D5,这种抗体能特异地抑制乳腺癌衍生物的细胞系的生长,并阻止C-erbB-2转化的NIH/3T3细胞在软琼脂中集落的生成,还可能增加细胞对肿瘤坏死因子细胞毒性效应的敏感性。因此P185的特异单克隆抗体可能在治疗某些人类肿瘤方面具有应用价值。

现已认为C-erbB-2癌基因在很多人类恶性肿瘤中的诱导及维持肿瘤发生方面是有意义的,在多种人类肿瘤中发现有C-erbB-2癌基因的扩增或异常表达,这些肿瘤主要是腺癌,如起源于肾、结肠、胃、卵巢及乳腺的肿瘤,而且通常在C-erbB-2扩增与预后不良之间有相关性。对C-erbB-2癌基因及其蛋白产物P185的病理研究多见于乳腺癌,其作用也较为明确,目前普遍认为,C-erbB-2蛋白产物的阳性表达可作为判断乳腺癌预后的一个独立指标。C-erbB-2基因表达阳性者可使ER阳性患者对内分泌治疗的反应率降至20%;ER阴性患者内分泌治疗几乎无效。C-erbB-2癌基因的扩增或过度表达还与乳腺癌的复发、转移及生存期明显相关。过度表达者其术后早期复发率和远处转移率增加,生存期缩短,淋巴结阳性的乳腺癌C-erbB-2的过表达是预后不良的重要因素。另有研究表明,乳腺癌C-erbB-2表达阳性病例其肿瘤往往大于2cm,因此推测其蛋白产物P185过量表达可能与肿瘤的生长速度有关。因而C-erbB-2的强阳性表达可作为识别早期乳腺癌的有效指标。

近年来有人提出四联检测,包括ER、PR、PS2以及C-erbB-2。ER、PR、PS2阳性表达的乳腺癌激素治疗的敏感性高,无C-erbB-2基因过度扩增的乳腺癌同样治疗敏感性增加。相反,前三者阴性而后者阳性的乳腺癌,通常其复发率、死亡率均高,预后差。

C-erbB-2癌基因与唾液腺肿瘤

原癌基因的激活往往会造成细胞的癌变及癌细胞的增殖,许多因素都可造成原癌细胞基因的激活如基因扩增、点突变、染色体易位,靠近原癌基因部位具有反转录作用的启动子的插入。C-erbB-2原癌基因的激活方式一般有点突变、原癌基因的扩增或过量表达、原癌基因的重排及扩增。

Semba报道,在人类唾液腺肿瘤中C-erbB-2扩增了30倍,但用免疫组化技术却常不能检测出C-erbB-2癌蛋白的表达。这可能是由于在唾液腺肿瘤免疫组化研究中,所应用的材料都为石蜡切片,石蜡切片在制作过程中抗原丢失较多,尤其是细胞膜抗原及某些细胞增殖抗原。

采用分子杂交技术发现,C-erbB-2癌基因mRNA在黏液表皮样癌、腺样囊性癌、肌上皮癌、唾液腺导管癌、腺癌及多形性腺瘤等肿瘤中,均呈现过度表达,其表达程度随肿瘤的恶性程度增高而增加,且与肿瘤的侵袭性和转移有关,并可作为预后诊断参考。

王洁等对唾液腺黏液表皮样癌42例(高分化22例、低分化20例),腺癌6例(高、低分化各3例)进行C-erbB-2检测。所有蜡块连续切片2张,一张HE染色,一张免疫组织化学染色。实验结果显示,42例黏液表皮样癌中,22例为高分化肿瘤,其中15例阳性,7例阴性(阳性率68%);20例低分化肿瘤全部阳性(阳性率100%)。在高、低分化的肿瘤中,阳性细胞主要为表皮样细胞和中间细胞,黏液细胞均反应阴性。经统计学分析(X2检验),高、低分化肿瘤对C-erbB-2表达的阳性例数间差异有显著性(P<0. 01)。6例腺癌中,3例为高分化肿瘤,所有癌细胞胞质及胞膜均反应阳性;3例低分化肿瘤中部分癌细胞胞膜呈阳性反应。C-erbB-2癌基因蛋白在高、低分化肿瘤中表达的显著性差异对该肿瘤的组织学分级及生物学行为的评价均具有一定意义。研究结果还提示,C-erbB-2癌基因在黏液表皮样癌的发生发展过程中可能具有重要作用。

孙宏晨等(1999)采用Dotblot杂交以32P标记的寡核苷酸探针对唾液腺良性、恶性肿瘤进行C-erbB-2 mRNA表达研究,以探讨C-erbB-2 mRNA的表达同唾液腺肿瘤组织类型、发生和生物学性质的关系。以正常唾液腺的阳性程度为标准,评价良、恶性肿瘤的表达水平。结果显示,腺淋巴瘤(4例)、基底细胞腺瘤(3 例)的信号强度与正常唾液腺相似,2例腺淋巴瘤表达水平比正常唾液腺低甚至未见表达,多形性腺瘤组织(12例),其C-erbB-2 mRNA水平均呈现高表达。黏液表皮样癌(9例)中7例,腺泡细胞癌(4例)中3例及全部肌上皮癌、乳头状囊腺癌(4例)和所有腺样囊性癌(2例)的C-erbB-2 mRNA比正常唾液腺的表达水平高,有的甚至比多形性腺瘤表达水平还高。因此,癌基因C-erbB-2等可以作为唾液腺肿瘤预后判断指标。

Triantafillidou等(2010)对11例唾液腺腺泡细胞癌病例进行Ki-67、p53、EGFR和C-erbB-2/neu基因表达的免疫组织化学染色,并进行2~15年的随访。结果显示,这些免疫标记物的高表达可以作为腺泡细胞癌广泛侵袭与预后判断指标。Nagler等(2003)对36例唾液腺恶性肿瘤、10例唾液腺良性肿瘤患者的临床特点及生存率与其免疫组织化学结果进行对比分析,5年生存率在恶性肿瘤为61%,良性肿瘤为100%,分析结果显示,年龄大于60岁的患者生存率明显低于较年轻的患者;肿瘤直径大于2cm的患者生存率明显低于较小者;而发生于颌下腺的肿瘤患者生存率又低于发生于腮腺者;肿瘤组织C-erbB-2或者TUNEL阳性者生存率又低于阴性患者。

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