与唾液腺肿瘤有关的癌基因:c-myc基因

myc基因家族目前发现有6个成员:c-myc、n-myc、b-myc、r-myc、p-myc和l-myc,彼此相互联系。c-myc、n-myc和l-myc高度同源,其中c-myc基因为重要的成员,其作用最强,是myc基因家族研究中的主要内容。人类的c-myc基因与鸟类髓细胞病病毒所携带的病毒癌基因v-myc同源,最初是由病毒、哺乳类和鸟类基因组中分离获得的。

c-myc基因作为myc基因家族的重要成员之一,c-myc基因既是一种可易位基因,又是一种多种物质调节的可调节基因,也是一种可使细胞无限增殖、获永生化功能、促进细胞分裂的基因。myc基因参与细胞凋亡,c-myc基因与多种肿瘤发生发展有关。

c-myc癌基因结构及表达

人类c-myc基因定位于第8号染色体24带区,在细胞中是保守的,共有3个外显子和2个内含子。第一个外显子长约400~500 bp,是转录控制区,无初始密码子,但有终端密码子,只起调节作用。在其上游中,存在两个促进子P1和P2,分别转录两种不同的mRNA。在第一与第二外显子间有一个发夹环结构,该结构对c-myc的转录表达具有调节作用。研究表明:第一个外显子或内含子的缺失或突变可能导致C-MYC蛋白的异常表达。

在人类细胞中,c-myc转录为213~215kb mRNA,半衰期为10~15分钟,其转录水平与细胞分化程度有关,在正常细胞的静止状态和终末分化后,c-myc表达受抑制,mRNA水平降低,这可能与它参与调节细胞周期有关。在某种程度上,c-myc基因参与细胞的重要功能活动——增殖、分化及凋亡,其异常表达引起人类肿瘤的形成、增殖和发展。

在调节细胞生长过程中,c-myc基因可能参与了细胞周期的早期事件,促使静息期细胞转入分裂期。许多肿瘤组织中,c-myc基因表达异常,如c-myc基因扩增及重排、mRNA转录水平升高,这些都可以促进瘤细胞的过度增殖。但研究表明,多数肿瘤形成是由于c-myc基因的异常表达而不是基因扩增或重排。

c-myc基因的表达产物及功能

c-myc基因的产物为62kD的磷酸化蛋白P62,是由c-myc基因的外显子2和3共同编码的由439个氨基酸组成的蛋白质,定位细胞核内,为核蛋白,c-myc癌基因属核蛋白基因,具有转化细胞的能力,并具有与染色体DNA结合的特性,在调节细胞生长、分化及恶性转化中发挥作用。

在c-myc中还存在着与抑制细胞分化、自身抑制有关的区域及肿瘤转化所必需的区域。Smith等研究了c-myc的亮氨酸拉链区,该区介导各种转录因子的二聚作用。在亮氨酸重复部位的突变能显著降低c-myc抑制鼠红白血病(MEL)细胞分化能力,同样地,此区的插入突变能消除c-myc的转化活性。正是这些c-myc结构成分的表达阻止了细胞进入细胞周期,从而抑制许多细胞系的分化。Cronch等对c-myc亮氨酸拉链区的亮氨酸进行致突变,发现这些突变不能自身抑制,说明了亮氨酸拉链区在自身抑制中的重要性。Stone等研究认为,c-myc分子的中间1/3以及N端,C端是肿瘤转化所必需的,是c-myc基因与肿瘤转化有关的c-myc区段。正是由于这些c-myc功能区域的存在,从而使c-myc在胞质内合成后,与其他蛋白形成寡聚体,再转移到核内,并结合到特异性的DNA序列上,从而激活和抑制许多靶基因的转录,引起细胞生长和分化的改变,发挥其生理调节功能及恶性转化作用。

近年来程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD)研究的深入,发现Myc蛋白参与诱导细胞凋零。c-myc基因表达的失调是多种细胞凋零的主要诱因,细胞发生凋零的速度及其对诱导因素的敏感性均依赖于细胞Myc蛋白的含量。尚未成熟胸腺细胞中myc基因的高表达是胚胎胸腺细胞凋零死亡的诱因。而且在凋零细胞的死亡阶段,也观察到c-myc基因的高水平表达,如果用反义寡核苷酸阻断c-myc基因的表达,则细胞凋零受到严重干扰。Evan研究发现,c-myc表达的失调也会启动去除生长因子后培养细胞的成熟前凋零。他们对小鼠IL-3依赖性髓样细胞素32D进行观察,发现在洗去IL-3后,可立即观察到c-myc基因表达下调。结果使培养细胞停止于G1期,将携带c-myc基因的载体转染32D细胞,获得稳定表达c-myc基因的32D细胞克隆,结果这种细胞去除H-3后,不停止于G1期,而是启动以凋零为特征的程序性细胞死亡。结果揭示细胞凋零是清除固定突变及细胞周期调控失衡的细胞的重要机制,一旦细胞发生障碍,c-myc基因会启动凋零程序,相反,则导致肿瘤形成。

c-myc在唾液腺肿瘤中的表达

c-myc癌基因属于核内DNA结合蛋白,其癌基因激活的方式是基因扩增。研究表明,c-myc癌基因在唾液腺多形性腺瘤和恶性多形性腺瘤中显示扩增和过度表达,与肿瘤的发展和预后有关。但也有人认为与唾液腺肿瘤的生物学行为关系不大。

郑新等用免疫组化的方法检测唾液腺肿瘤中c-myc的表达,40例唾液腺肿瘤标本中包括多形性腺瘤12例、腺淋巴瘤8例、腺样囊性癌6例、腺泡细胞癌4例、高分化黏液表皮样癌4例、低分化黏液表皮样癌3例、腺癌3例。每种肿瘤均包含不同的组织类型和细胞形态,且原发于腮腺、下颌下腺及舌下腺。并取正常腮腺,下颌下腺及舌下腺标本各1例用于对照。结果显示,本研究20例良性肿瘤中,c-myc表达率为50%,显色反应多为阴性或弱阳性。20例恶性肿瘤中,c-myc显色率为80%,显色反应主要为强阳性,两者比较差异有显著性(P<0. 05)。从而证明,c-myc激活与细胞突变增殖具有密切关系,c-myc的高度表达可能是唾液腺肿瘤发生的重要原因。

研究报道,c-myc可能与c-erbB-2和bcl-2发生协同作用从而导致乳腺癌的发生发展。因此,c-myc促进唾液腺肿瘤细胞增殖,可能是和其他某些癌基因或细胞因子共同作用的结果。

c-myc基因的表达检测还可以作为肿瘤的预后判断指标。应用免疫组化的方法检测52例腺样囊性癌和9例正常腮腺组织、10例多形性腺瘤中PCNA、c-myc基因的表达。结果显示,PCNA在9例正常的腮腺组织中均呈低增殖性表达,c-myc均呈阴性表达。在唾液腺腺样囊性癌中PCNA表达程度在局部复发和组织类型方面存在着显著性差异(P<0. 05),而在肿瘤分期、转移、性别及年龄方面无显著性差异。c-myc基因表达在肿瘤分期和组织类型方面存在着显著差异性(P<0. 05),而在局部复发、转移、性别及年龄方面无显著性差异。PCNA及c-myc在腺样囊性癌和腮腺多形性腺瘤中的表达无显著差异。PCNA与c-myc在腺样囊性癌中的高表达具有相关性(P<0. 05)。认为c-myc可以作为判断腺样囊性癌临床分期、组织类型的参考指标;c-myc的过度表达可引起细胞增殖和分化失控,在腺样囊性癌的发生、发展过程中起重要作用。

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