与唾液腺肿瘤有关的癌基因:ras基因

ras基因是第一个被鉴定的人类癌基因,也是最常见的癌基因,是目前所知最保守的一族癌基因,对细胞生长、增殖、分化调控以及细胞恶性转化具有重要作用。自从1982年Parada等首先从人膀胱癌细胞中克隆出活化的癌基因C-Ha-Ras以来,对于ras基因、蛋白及其参与的信号转导通路的研究一直是分子肿瘤学的研究热点之一。

ras癌基因的结构与表达

ras包括H-ras、K-ras和N-ras,均由4个外显子组成,分别位于11、12和1号染色体短臂,前二者是大鼠肉瘤病毒的转化基因,后者是从人神经母细胞瘤中分离得到的。其蛋白分子量为21kD,称P21。ras癌基因编码的蛋白质具有与细胞膜表面结合和GTP酶活性的特点,可引起信息传递作用。ras原癌基因的激活主要是通过点突变,点突变热点多集中在第12、13和61位密码子,这些位点对维持P21蛋白的空间构型和转化功能是非常重要的。Vousdan等以活化的ras癌基因转染低转移性的小鼠乳腺癌细胞,发现转染细胞获得了较强的转移能力。

ras癌基因的功能

P21蛋白位于细胞膜内侧,它在传递细胞生长分化信号方面起重要作用。它属于三磷酸鸟苷(GTP)结合蛋白(一种细胞信息传递的耦联因子),通过GTP与二磷酸鸟苷(GDP)的相互转化来调节信息的传递。P21与GTP和GDP有很强的亲和性,而且有较弱的GTP酶活性。正常情况下,P21和GDP结合并没有活性,当细胞外的生长分化因子把信号传导到胞膜内侧的P21时,可增强P21与GTP结合活性,使P21和GTP结合成为激活状态,信号系统开放。因为P21有GTP酶活性,可使GTP水解成GDP,P21和GDP结合后P21失活,信号系统关闭。正常情况下P21的GTP酶活性很弱,当和GTP酶激活蛋白(GAP)结合后其水解速度可提高1万倍而使P21失活,P21和GDP结合后可以激活鸟苷酸释放蛋白(GNRP),GNRP使P21释放GDP结合GTP,因此通过GTP和GDP的相互转化可以有节制地调节P21对信号系统的开启和关闭,完成生长分化信号传入细胞内的过程。

ras癌基因与唾液腺肿瘤

在唾液腺多形性腺瘤组织中,H-ras、K-ras过量表达较正常组织分别高2~12和7~17倍,并且表达水平与不同的临床病理参数有关。Stenman等也发现在腮腺肿瘤中存在H-ras 和K-ras基因扩增,在良性肿瘤中,97%有显著性表达。有学者发现,H-ras mRNA和P21蛋白主要分布于肿瘤中具有增殖活性和浸润倾向的区域,因此ras基因的激活和过量表达与唾液腺肿瘤的发生及进展有关。赵文川等的研究表明,唾液腺腺样囊性癌是一个以ras基因为主的多基因异常表达的恶性肿瘤,其ras癌基因高水平异常表达接近于高度恶性的鳞癌和腺癌。正是由于这种ras基因的高表达,使其获得了较其他低度恶性肿瘤所不具有的较强的浸润和转移性。

H-ras基因突变在唾液腺肿瘤,尤其是在唾液腺黏液表皮样癌的发生发展过程中有重要作用。Yoo等检测50例唾液腺黏液表皮样癌患者,以H-ras癌基因的第12、13和61密码子进行聚合酶链式反应及直接测序技术。分析结果显示,8例出现H-ras基因突变,其中1例基因突变出现在第12密码子:GGC-to-GTC,1例突变表现为GGC-to-GGA,相应地导致甘氨酸与缬氨酸、天冬氨酸置换。其中1例同时出现第12密码子:GGC-to-GTC及第12密码子:GGC-to-GTC突变。没有出现第61密码子突变。分析结果显示,H-ras基因突变在高、中、低分化黏液表皮样癌中的突变率分别为5%(1/21),17%(2/12)及35%(6/17)。提示H-ras基因突变在唾液腺黏液表皮样癌的发生、分化过程中发挥重要的作用。

王洁课题组构建H-ras靶向短发夹RNA(short hairpin RNA,shRNA)质粒,研究其对人唾液腺腺样囊性癌裸鼠成瘤的抑制作用及其对移植瘤细胞增殖活性及细胞凋亡率的影响。构建含H-ras靶向特定序列的真核表达质粒pHRAS,稳定表达pHRAS质粒的细胞为实验组,未处理的ACC-M细胞为对照组,建立裸鼠荷瘤模型,计算成瘤率。移植瘤原代培养检测质粒表达及瘤细胞增殖活性;免疫组织化学法检测瘤内H-ras蛋白表达;采用组织学观察、流式细胞术及TUNEL法检测肿瘤细胞凋亡情况。结果显示pHRAS质粒转染组成瘤率及肿瘤体积显著低于对照组,原代培养可见大量瘤细胞表达绿色荧光。实验组瘤内H-ras蛋白表达量明显减少,实验组肿瘤细胞凋亡率为(41. 55±4. 25)%,明显高于对照组的(4. 73±1. 35)%(P<0. 05)。提示沉默H-ras基因能抑制ACC-M细胞裸鼠皮下移植瘤的形成,在体内有效下调H-ras蛋白的表达,且对肿瘤细胞具有促凋亡作用,表明H-ras癌基因在唾液腺腺样囊性癌的发生过程中有重要作用。

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