唾液腺肿瘤;原癌基因的活化机制

正常情况下,细胞原癌基因处于相对静止状态,对机体并不构成威胁。相反,它们还具有一定的生理功能,特别是在胚胎发育时期或组织再生等情况下。然而,在某些条件下,如病毒感染、化学致癌物或辐射物等作用下,细胞原癌基因可以被激活,转变为致癌性的,这种转变可以是细胞癌基因结构上的改变,也可以是癌基因表达量上的改变,归纳细胞癌基因的激活方式,大体上有以下几种:

插入激活(promoter insertion)

某些不含v-onc的弱转化反转录病毒,其前病毒DNA插入宿主DNA中,引起插入突变。例如反转录病毒MoSV感染鼠类成纤维细胞后,病毒基因组的冗长末端重复序列(LTR)整合到细胞癌基因c-mos邻近处,使c-mos处于LTR的强启动子和增强子作用之下而被激活,导致成纤维细胞转化为肉瘤细胞;又如禽类白细胞增生病毒ALV的E成分整合到鸡细胞基因组c-myc附近,可使c-myc癌基因激活。因此在基因治疗中使用反转录病毒载体时必需考虑细胞癌基因的插入激活问题。

点突变(point mutation)

原癌基因在射线或化学致癌剂作用下,可能发生单个碱基的替换——点突变,从而改变了表达蛋白的氨基酸组成,造成蛋白质结构的变异。突变激活方式中最典型的是各种ras基因的激活。

ras基因的表达产物Ras是一种小分子G蛋白,在信号转导中起重要作用。正常Ras的作用因其自身的GTP酶活性而受到严格控制,而突变了的Ras其GTP酶活性下降或丧失,失去了原有控制,致使增殖信号持续作用,细胞发生恶性转化。

基因扩增(gene amplification)

原癌基因扩增是原癌基因数量的增加或表达活性的增加,产生过量的表达蛋白也会导致肿瘤的发生。在某些造血系统恶性肿瘤中,癌基因扩增是一个极常见的特征,如前髓细胞性白血病细胞系和此类患者的白血病细胞中,c-myc癌基因扩增8~32倍。癌基因扩增的染色体结构有:①双微体(double minute chromosomes,DMs),无着丝粒,成对分布于细胞中的微小染色体;②均染区(homogenously stained region,HSR),是染色体局部扩增形成的;③姊妹染色单体非均等交换(unequal sister chromatid exchange,USCE),G2期由于姊妹染色单体之间发生非均等交换,结果一个子细胞中该染色体较长,具有同源重复(基因扩增),另一个细胞中对应的染色体较短(基因删除)。其中DMs和HSR是最常见的类型,在有DMs或HSR的直肠癌患者中,c-myc mRNA含量是正常人的30倍。

基因重排/染色体易位

基因重排(gene rearrangement)是指基因的可变区通过基因的转座、DNA的断裂错接而使正常基因顺序发生改变的现象,尤指在B细胞分化过程中抗体基因的重排及T细胞抗原受体基因的重排,是基因差别表达的一种调控方式。染色体易位(chromosome translocation)是指一条染色体断片接到另一条非同源染色体上。主要类型有:①相互易位:两条非同源染色体各自发生断裂,形成的两个断片相互交叉重接;②罗伯逊易位:只发生于近端着丝粒染色体之间,两条染色体在着丝粒处发生断裂,然后两个长臂在着丝粒处重接,两条短臂随之丢失。这种易位亦称为着丝粒融合。典型的染色体易位如伯基特淋巴瘤细胞的染色体易位t(8:14),致使c-myc激活。

原癌基因在正常情况下表达水平较低,但当发生染色体的易位或倒位时,处于活跃转录基因强启动子的下游,而产生过度表达。如伯基特淋巴瘤细胞的染色体易位,使c-myc与IG重链基因的调控区为邻,由于免疫球蛋白重链基因表达十分活跃,其启动子为强启动子,且在CH-VH之间还有增强子区,致使c-myc过表达。再如在良性甲状旁腺肿瘤患者的染色体中,cyclinD1基因倒位处于甲状旁腺素基因启动子下游而过度表达,使细胞出现异常增殖。

染色体易位的主要原因是人类染色体存在着脆性位点,而染色体重排的断裂热点多位于脆性位点。恶性肿瘤的染色体重排是获得性的体细胞变化,而不是发生在生殖细胞内的变化。

已知B淋巴细胞中免疫球蛋白重链基因表达十分活跃,其启动子为强启动子,且在CH-VH之间还有增强子区,c-myc易位后与IG重链基因的调控区为邻,因而被激活。正常情况下,位于c-myc基因5'端的两个启动子受到c-myc产物的反馈抑制,由此重排时5'端序列有丢失,结果摆脱了抑制而表达增强。

原癌基因的低甲基化

DNA分子中的甲基化(methylation)对阻抑基因的转录具有重要作用。现已发现在结肠腺癌和小细胞肺癌细胞中,ras基因的DNA甲基化水平比其邻近的正常细胞明显偏低,提示某些原癌基因是由于甲基化程度降低而激活。在致癌物质的作用下,使原癌基因的甲基化程度降低而导致癌症,这是因为致癌物质降低甲基化酶的活性。

不同的癌基因有不同的激活方式,一种癌基因也可有几种激活方式。例如c-myc的激活就有基因扩增和基因重排两种方式,很少见c-myc的突变;而ras的激活方式则主要是突变。早在1985年Slamon检测了20种54例人类肿瘤中的15种癌基因,发现所有肿瘤都不止一种癌基因发生改变。细胞转化实验证明,各种癌基因之间存在协同作用。例如,单独v-mycEJ-ras都不能使大鼠胚胎成纤维细胞转化,但是若将二者共转染PEF,8天后80%的细胞发生变化。那么为什么单独EJ-ras又可使Rat-1细胞转化呢?原因是该细胞并非正常,而是已经永生化了的细胞,如果先用化学诱癌物或射线使正常大鼠原代成纤维细胞永生化,然后再用EJ-ras转染,则可使之转化。因此Weingerg按转染细胞表型的变化将癌基因分为两类,一类是核内作用的能使细胞永生化的癌基因,例如mycfos等,另一类是引起细胞恶性表型变化的、定位于质膜和胞质的癌基因,例如raserbBsrc等。事实表明肿瘤的发生是多步骤、多因素的,不同的癌基因作用于肿瘤发生的不同阶段。

另外,癌基因之间有协同作用,癌基因与抑癌基因之间也存在协同作用。多重因素共同作用导致肿瘤的发生。

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