皮肤肿瘤的病理生理学基础

肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下,局部组织的细胞在基因水平上失掉了对其生长的正常调控,导致异常增生而形成的新生物。这种新生物常形成局部肿块,因而得名。正常细胞转变为肿瘤细胞后就具有异常的形态、代谢和功能,并在不同程度上失去了分化成熟的能力。它生长旺盛,并具有相对的自主性,即使后来致瘤因素已不存在时,仍能持续性生长,不仅与机体不协调,而且有害无益。根据肿瘤生物学特性及其对机体危害性的不同,一般分为良性和恶性肿瘤两大类。本节主要介绍皮肤恶性肿瘤的病理生理学。

肿瘤发生的分子生物学基础

癌基因

原癌基因、癌基因及其产物

正常细胞的生长与增殖是由癌基因(oncogene)和抑癌基因(anti-onco-gene)进行调控的,前者可促进细胞的生长与增殖,大多数通过生长因子及其受体发挥作用;后者可抑制增殖,促进分化、成熟、衰老和凋亡。凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信息传递分子以及与生长有关的转录调节因子的基因均归属癌基因的范畴。癌基因分为病毒癌基因(virus-oncogene,v-onc)和细胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc),后者也称原癌基因(proto-oncogene)。病毒癌基因是一类存在于肿瘤病毒(大多数是逆转录病毒)中的、能使靶细胞发生恶性转化的基因,含有病毒癌基因的逆转录病毒能在动物中迅速诱发肿瘤并能在体外转化细胞。第一个被鉴定为人类癌基因的是ras基因。ras基因家族的三个密切相关成员:H-ras、K-ras和N-ras。细胞癌基因是存在于生物正常细胞基因组中的癌基因,其DNA序列与病毒癌基因的DNA序列几乎完全相同。细胞癌基因广泛分布于生物界,基因序列呈高度的保守性,其表达产物对细胞正常生长、繁殖发育和分化起重要作用,而且在某些因素作用下,一旦被激活,发生数量和结构上的变化,形成癌性的细胞转化基因可能引起细胞恶变形成肿瘤。由于细胞癌基因在正常细胞中乃以非激活的形式存在,故又称为原癌基因。原癌基因可以由于多种因素的作用使其结构发生改变,而被激活成为癌基因。癌基因分为以下几类:

  1. 表达生长因子类的癌基因,包括sis、fgf-5、hst、int-1和int-2等;
  2. 表达生长因子受体类的癌基因,包括yes、fgr、erbB、kit、met、ros、fms、trk和neu等;
  3. 表达酪氨酸蛋白激酶(非受体)类的癌基因,包括src、fyn、syn、lyn、slk、sea、lck、hck、ros、abl、fps、fes、yes、fgr、tkl、ret、ptc和rel等;
  4. 表达丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶类的癌基因,包括cot、mos、raf/mil以及pim-1等;
  5. 表达G蛋白类的癌基因,包括gsp、gip、bcl-2、H-ras、K-ras和N-ras等;
  6. 表达胞质调节因子类的癌基因,包括crk、dbl、elf-4E等;
  7. 表达核转录因子蛋白类的癌基因,包括evi-1、ets-1/2、gil-1、hox2、lyl-1、maf、pbx、ski、spi-1、myc、myb、c -jun、c -fos、rel等。随着研究的不断深入,一些新的癌基因不断被发现。

原癌基因的激活

原癌基因在各种环境的或遗传的因素作用下,可发生结构改变(突变)而变为癌基因;也可以是原癌基因本身结构没有改变,而是由于调节原癌基因表达的基因发生改变使原癌基因过度表达。以上基因水平的改变可继而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现,使细胞发生转化。引起原癌基因突变的DNA结构改变包括:点突变、染色体易位、插入诱变、基因缺失和基因扩增。癌基因编码的蛋白质(癌蛋白)与原癌基因的正常产物相似,但有质或量的不同。通过生长因子或生长因子受体增加,产生突变的信号转导蛋白与DNA结合的转录因子等机制,癌蛋白调节其靶细胞的代谢,促使该细胞逐步转化,成为肿瘤细胞。

抑癌基因

与原癌基因编码的蛋白质促进细胞生长相反,在正常情况下存在于细胞内的另一类基因——抑癌基因的产物能抑制细胞的生长。若其功能丧失,则可能促进细胞的肿瘤性转化。肿瘤产生的根本原因可以认为是由基因损伤造成的。癌细胞发生的基因损伤可分为两类:一类是显性改变,作用在癌基因上;另一类是隐性改变,作用在抑癌基因上。迄今通过细胞遗传学研究、连锁分析、杂合性丢失研究、扣除杂交、差异显示等方法,已鉴定出了一批抑癌基因,以及推定的和候选的抑癌基因,如p53、Rb1、p16、p15、WT1、NF1、APC、DCC、BRCA1/2、FHIT、PTEN等。目前了解最多的两种抑癌基因是Rb基因和p53基因。它们的产物都是以转录调节因子的方式控制细胞生长的核蛋白。

Rb基因位于人13号染色体q臂1区4带,含有27个外显子,编码的蛋白质为P105,其非磷酸化形式是活性型,能促进细胞分化、抑制细胞增殖。其对肿瘤的抑制作用与转录因子(E-2F)有关。

p53基因位于人17号染色体p臂1区3带,含11个外显子,编码蛋白为P53,野生型P53蛋白在维持细胞正常生长、抑制恶性增殖中起重要作用,被冠以“基因卫士”称号。P53蛋白的作用:

  1. 监控基因的完整性;
  2. 起特殊转录因子的作用;
  3. 抑制解链酶的活性;
  4. 参与DNA的复制与修复;
  5. 启动程序性死亡过程,诱导细胞自杀,阻止有癌变倾向的突变细胞生成,从而防止细胞恶变。但突变的p53基因却具有癌基因的功能。

生长因子是一类调节细胞生长和增殖的多肽类物质。其作用机制:生长因子由不同的细胞合成后分泌,作用于靶细胞的相应受体,通过一定的途径将生物信息传递至细胞内,调节细胞的生长与分化。许多原癌基因表达产物有的属于生长因子或生长因子受体(受体性酪氨酸激酶),有的是胞内信息传递体(G蛋白、蛋白激酶),有的是核内转录因子。被激活的原癌基因可使上述表达产物发生结构改变、过量表达,导致细胞生长、增殖失控。

多步癌变的分子基础

恶性肿瘤的发生是一个长期的、多因素造成的分阶段的过程。单个基因的改变不能造成细胞的完全恶性转化,而是需要多基因的改变,包括几个癌基因的激活和两个或更多抑癌基因的丧失。这些阶段梯性积累起来的不同基因分子水平的改变,可以在形态学的改变上反映出来。

环境致癌因素及其致癌机制

化学致癌因素

现已确知的对动物有致癌作用的化学致癌物约有1 000多种,主要的化学致癌物质有以下几类:

  1. 多环芳烃,致癌性特别强的有3,4-苯并芘、1,2,5,6-双苯并蒽、3-甲基胆蒽及9,10-二甲苯蒽等;
  2. 芳香胺类与氨基偶氮染料,如乙萘胺、联苯胺、4-氨基联苯等氨基偶氮染料;
  3. 亚硝胺类;
  4. 真菌毒素,如黄曲霉毒素B1;
  5. 烷化剂与酰化剂,如抗癌药中的环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、亚硝基脲等;
  6. 其他如金属元素对人类也有致癌的作用,如镍、铬、镉、铍等。一些非金属元素和有机化合物也有致癌性,如砷可诱发皮肤癌。

物理性致癌因素

已证实的物理性致癌因素主要是离子辐射。异物、慢性炎性刺激和创伤亦可能与促癌有关。

病毒致癌

现已知有上百种病毒可引起肿瘤,其中1/3为DNA病毒,2/3为RNA病毒。

RNA致瘤病毒:对动物逆转录病毒致癌的研究发现,由于病毒类型的不同,它们是通过转导(transduction)或插入突变(insertional mutagenesis)这两种机制将其遗传物质整合到宿主细胞DNA中,并使宿主细胞分生转化的。

DNA致瘤病毒:DNA病毒中有50多种可引起动物肿瘤。DNA病毒感染细胞后出现两种后果:

  1. 如果病毒DNA未能被整合到宿主的基因组中,病毒的复制不会受到干扰,大量的病毒复制最终使细胞死亡;
  2. 要引起细胞的转化,病毒基因必需整合到宿主的DNA中并且作为细胞的基因加以表达。

与人类皮肤肿瘤发生密切有关的DNA病毒为人乳头状瘤病毒(human papillomavirus,HPV)。HPV与人类上皮性肿瘤,主要是与子宫颈和肛门、生殖器区域的鳞状细胞癌的关系,近年来已有大量资料予以证实。HPV的某些亚型(如16、18型)的DNA序列已在皮肤鳞状细胞癌的癌细胞中发现。HPV的致癌机制还不完全清楚。近来发现HPV的16、18和31高危亚型的早期病毒基因产物E6和E7蛋白,极易与Rb和p53基因的产物结合并中和其抑制细胞生长的功能。在体外,Rb和p53基因产物的失活能使棘细胞转化并且长期存活,但不形成肿瘤。这时如果再转染—个突变的ras基因,就会引起完全的恶性转化。这说明HPV在致癌时不是单独作用的,需要环境因素的协同。

另外,肿瘤发生和发展是一个十分复杂的问题,除了外界致癌因素的作用外,机体的内在因素也起着重要作用,后者包括宿主对肿瘤的反应,以及肿瘤对宿主的影响。这些内在因素是复杂的,许多问题至今尚未明了,还有待进一步研究。

表皮角质形成细胞肿瘤的发病机制

表皮角质形成细胞恶性肿瘤最常见的主要包括基底细胞癌(basal cell carcinoma,BCC)和鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)。基底细胞癌又称为基底细胞上皮瘤(basal cell epithelioma),源自表皮或其附属器,常发于皮肤曝光区,特别是面、颈部,发生于躯干相对较少。研究发现紫外线照射、人类乳头瘤病毒感染、p53和PTCH基因突变等因素与其发病密切相关。

同其他恶性肿瘤相似,BCC的发生也是基因和环境两方面共同作用的结果。目前,与BCC和SCC发病关系密切的基因有PTCH、p53、bcl-2、bax、Fas/FasL、c-fos原癌基因、p16等。此外,caspase23表达异常、Hedgehog信号通路的功能障碍、细胞黏附分子CD44、E2钙粘连蛋白(E-cad)、血管内皮生长因子(VEGF)、细胞增殖核抗原(PCNA)等的异常表达也与BCC和scc的发生发展密切相关。

易感人群暴露于紫外线是BCC和SCC的主要环境致癌物,但是,紫外线的暴露量、暴露时间、暴露方式与BCC和SCC的发病风险之间的关系尚未完全明了。

免疫活跃的BCC和SCC患者均存在HPV DNA的高表达,HPV的感染类型主要为HPV的16、18、31、33、39型和两种新检出的HPV-DL40、HPV-DL267。大部分HPV的原发感染主要发生于生命早期,但在体内一直保持潜伏状态,紫外线照射时间过长可能会激活病毒基因,或者灭活控制细胞生长的基因。HPV病毒感染作为BCC、SCC的高危因素,在皮肤癌发病机制中的作用也是不容忽视的。特殊类型的HPV(如HPV16、18等)其E6/E7瘤蛋白通过激活周期素E和A刺激细胞增生,进而干扰细胞蛋白Rb和P53的功能。后两者之间相互作用又形成了诱变和非整倍体化活性,并导致HPV皮损的发展,发挥其单独致癌作用。人类角质形成细胞的转录过程和病毒瘤蛋白的功能都是受细胞内外的信号连锁控制的,信号中断则提示细胞进入永久化阶段和恶性增生。

近来研究发现除了上述因素外,肿瘤抑制基因p53、p16、p21和PTCH也参与BCC和SCC的发病。

皮肤肿瘤干细胞在表皮角质形成细胞肿瘤形成中的作用

干细胞是一类具有高度增殖潜能、无限自我更新能力和多种子代细胞分化潜能的细胞亚群。表皮干细胞主要存在于毛囊隆突部,也见于毛囊间表皮嵴的底部,成人时呈片状分布于表皮基底层。表皮依靠干细胞的自我更新以及产生终末分化的子代细胞来代替衰老、死亡或损伤遗失的细胞,从而实现组织结构的更新。表皮作为一个保护性屏障,容易受到各种环境因素的侵袭使细胞获得致癌性变异,最终可以形成多种类型的表皮肿瘤,包括基底细胞癌、鳞状细胞癌、毛囊瘤、毛母质瘤和皮脂腺腺瘤等。一个正常细胞,从开始分化到形成肿瘤甚至发生转移,其基因表达和细胞表型发生了复杂多样的变化。目前研究认为致癌物作用的位点是那些处于静止状态、具有高度增殖潜能的细胞,表皮干细胞是皮肤肿瘤发生的靶细胞。

表皮细胞由于外界各种刺激因素的作用,容易获得致癌性突变,但实际上皮肤癌真正发生的几率远低于理论推测。这是由于绝大部分突变细胞在进行终末分化的过程中丢失、死亡。而且一个肿瘤的发生,往往需要一个以上的基因损伤。绝大部分肿瘤起源于单克隆,有人曾估计一个正常细胞转化成癌细胞,在人类和啮齿类动物分别需要5个和2~3个基因损伤事件发生。只有表皮中长期存在干细胞,才能够累积到导致肿瘤发生的损伤基因数量。

构成表皮的角质形成细胞按单个细胞的克隆增殖潜能所分的三种细胞类型分别是:

  1. 完全克隆(干细胞);
  2. 部分克隆(短暂扩增细胞);
  3. 终末克隆(终末分化细胞)。

其增殖潜能依次下降,其中只有干细胞群具有高增殖潜能而可以形成大的克隆。用已知的致癌性刺激物作用于这三类细胞,使之各产生癌细胞,发现只有干细胞群才能形成有高度增殖活性的遗传损伤细胞。

另外一项实验就是利用紫外线(UV)诱导人滤泡间上皮抑癌基因TP53突变。暴露在日光下的正常人表皮可以发现数量众多的TP53突变细胞,以单个分散或形成克隆株的方式存在。TP53突变细胞的大小和分布往往与这三类细胞的分布相关。单个或形成小克隆株的细胞遍及表皮,分别与终末分化细胞和TAC区域相对应。而其他较大克隆株的位置和单个起始干细胞相一致,甚至有些大的克隆株环绕数个干细胞群。由于这些大型TP53突变细胞株选择性地位于干细胞丰富区域,说明只有表皮干细胞才能在本质上将UV诱导的基因变异增殖遗传。虽然这些变异干细胞并不能直接导致肿瘤发生,但其所增殖的子代细胞叠加其他关键性因素使致癌基因改变的风险加大。

从一开始暴露于致癌物或诱癌因素到形成肿瘤,往往需要两个步骤:肿瘤启动和肿瘤促发。克隆扩增是肿瘤促发过程中的关键性步骤。一个已经持续存在TP53突变的干细胞,若又获得另外的致癌性改变,这种情况出现的概率是非常低的。但是,如果这个细胞经历了克隆扩增,其某个子代细胞获得另外突变的可能性就会明显增加。

用7,12-二甲基苯并蒽(7,12-dimeffiylben(a)anthracene,DMBA)可以诱导细胞H-ras基因突变,但是这些细胞只有在反复应用促癌剂比如12-o-十四烷酰佛波醋酸酯-13(12-o-tetradecanoylphorbol-13-ac-etate,TPA)后才能进行克隆扩增。促癌剂的效应包括诱导产生能刺激突变细胞增殖的生长因子和引起炎症,因此能够增加那些已有致癌性突变的靶细胞的数量。与不经TPA促进克隆扩增的对照组相比,DMBA-启动/TPA-促进的表皮在受到第二次DMBA作用后,肿瘤的发生率明显升高。

肿瘤生物学的研究认为首先是干细胞发生选择性癌基因突变后形成肿瘤干细胞,通过克隆扩增,接着导致肿瘤的发生。在这个模式下,肿瘤干细胞并不是肿瘤中的主要细胞,但其对肿瘤的增殖起着关键性的作用。这一点可以通过研究p63基因在表皮肿瘤细胞中的表达得到证实。

p63在成熟表皮组织中的主要表达亚型是△NP63α,具有维持表皮干细胞的增殖潜能以及通过表达下调启动终末分化的作用,是目前所知基因中惟一确定的表皮干细胞特异性标志物。其在全克隆细胞呈高水平表达,在部分克隆细胞低水平表达,在次全克隆细胞则不表达,与表皮细胞的增殖潜能成正相关;而从表皮结构上看,在基底层表达水平最高,随着基底细胞的不断向上分化,表达明显下降。而在近来一系列研究中发现,p63在皮肤、食管、支气管、子宫颈等部位的SCC以及表皮附件肿瘤中表达明显增加,分布也从正常上皮的基底层分布、高分化鳞癌中的癌巢周环样分布,到低分化鳞癌中的癌巢紊乱分布。△NP63α在肿瘤中过量表达的作用是促进肿瘤干细胞克隆增殖,阻止其分化,进而导致肿瘤的生长。

黑素瘤的发病机制

皮肤黑素瘤(cutaneous malignant melanoma,CMM)来源于黑素细胞,近年来发病率逐渐增加,特别是在西方白种人群。根据CMM形成过程中的不同时期将黑素细胞皮肤损害分为六期:

  1. 后天获得良性黑素痣(common acquired melanocytic naevus,CAMN);
  2. 存在异常分化的增生性黑素痣;
  3. 存在异常分化和不典型核的黑素细胞发育异常痣(melanocytic dysplastic naew,MDN);
  4. 原发皮肤恶性黑素瘤水平生长期(radial growth phase of primary melanoma,RGP -CMM);
  5. 原发皮肤恶性黑素瘤垂直生长期(vertical growth phase of primary melanoma,VGP-CMM);
  6. 转移性黑素瘤。

良性痣(benign naevus,BN)期是黑素细胞增殖病程的起始阶段。BN期部分黑素细胞保持稳定,另一部分继续增殖或者进入分化通路,或者向MDN期发展。在MDN期转变为RGP-CMM期过程中发生了连续的基因变化。该过程是黑素细胞转变为肿瘤细胞的第一步。BN期和MDN期黑素细胞增殖是有限的和能自我调控的,而部分RGP-CMM期细胞有自主增殖活性,能无限自我增殖。一旦获得完全自主增殖性后,黑素细胞从RGP-CMM期发展成转移性黑素瘤。从RGP-CMM期向VGP-CMM期转变是黑素瘤形成过程中最重要的一步,该过程中RGP-CMM细胞获得更高增生自主活性进入VGP-CMM期。这期基因变化有潜在推进黑素瘤形成的作用。

家族遗传性、免疫抑制剂的应用、紫外线照射、对日光敏感是CMM的危险因素,这些危险因素与对应的遗传因素相互作用导致了CMM的产生。每个因素在不同的水平发挥作用。25%~40%家族遗传性CMM细胞周期素依赖的激酶抑制因子2A(cycliin-dependent kinase inhibitor 2A,CDKI2A)发生突变,另外如细胞周期素依赖的激酶4(cyclin-dependent kinase 4,CDK4)亦发挥重要的作用。

CMM形成的遗传机制

CMM形成与1p、6q、9p或10q、11q和17q等多个染色体上等位基因缺失有关。目前对等位基因缺失研究主要揭示了以下几点:

  1. 某些等位基因缺失与特定黑素瘤病理分期相关:9p21与CMM早期发生有关。
  2. MDN期和CMM期存在等位基因缺失并造成相应区域TSGs失活:9p21的等位基因缺失造成TSGs和黑素瘤家族易感基因的CDKN2A(位于9p21.2)失活。CDKN2A通过抑制P161NK4a合成能负向调节细胞增殖。一个或多个CMM家族易感基因突变或缺失与CMM发生相关。
  3. 等位基因缺失一旦开始,其数量、种类就不断增加,并与MDN期到RGP-CMM和VGP-CMM期过程相关。从MDN期演变为RGP-CMM期与6q、9p和10q区域进一步基因缺失有关。最后从VGP-CMM期到转移性黑素瘤的变化与1p、11q、17q和一些未确定的染色体区域基因缺失有关。
  4. CMM形成过程中等位基因缺失的不断积聚比等位基因缺失发生的顺序更加重要。
  5. MDN期与CMM期都存在较高的1p36和9p22.2等位基因缺失,说明MDN期与RGP-CMM和VGP-CMM期存在一定生物学联系性。
  6. 比较MDN期与CMM期1p36和9p22等位基因缺失,发现1p36在MDN期出现率较低。因此,尽管1p与MDN相关但其在CMM中起更为重要的作用。

CMM发生的分子机制

黑素细胞增殖和良性色痣的形成:与其他细胞一样,正常黑素细胞的增殖与存活依赖于来自细胞外传递到细胞质和细胞核的分子信号。其中典型的跨膜信号传导途径由细胞膜上的受体与特定的配体结合开始,导致内在的或受体相连的酪氨酸激酶活化,引起一系列激酶的磷酸化,从而导致各种细胞功能的活化。其中包括控制细胞增殖的RAS/RAF/MEK/ERK信号途径。恶性肿瘤的一个显著特点是其细胞获得了生长信号的自足性,N-ras和BRAF的突变导致ERK-MAPK途径的激活,其导致的转录和细胞增殖的变化与肿瘤发生关系密切。黑素细胞内RAF主要为BRAF,其由BRAF基因所编码。

细胞的非典型性改变与肿瘤抑制基因的突变:此阶段的分子机制影响细胞的生长、DNA修复以及细胞的死亡。25%-40%家族性CMM患者遗传缺陷导致CDKN2A失活,后者编码两个肿瘤抑制基因p16INK4A和p19ARF。另—个肿瘤抑制基因PTEN亦因基因突变而失活。但是.CDKN2A或PTEN仅仅是黑素瘤产生的—个步骤,其突变导致不典型增生痣向恶性发展。

PTEN、AKT与细胞死亡:细胞因子通过RTK通路,不仅能激活黑素细胞的MAPK途径,而且能够激活PI3 K(磷脂酰肌醇3激酶)途径。PTEN编码的磷脂酶通过PIP3活化蛋白激酶B(AKT)能抑制多种细胞因子的信号转导,抑制细胞周期或促进细胞凋亡。PTEN常使PIP3保持在正常水平。但是,当PTEN突变而缺乏时,导致AKT增加,通过使bcl-2失活延长细胞的生存时间,从而导致细胞增生。AKT的增加导致黑素细胞向水平生长期过渡。

MITF与黑素细胞的分化:对黑素细胞而言,除RTK激酶系统外,还需有其他一些膜受体参与,以维持其正常功能。这些受体大部分有一共同的作用底物,即小眼畸形相关转录因子(microphthalmia-associated transcription factor,MITF),它是由MITF基因编码的、与DNA结合的转录因子,调节黑素细胞的发育和分化。MITF通过调节细胞周期的CDK2(周期素依赖性激酶2)和抗凋亡基因bcl-2等基因,直接参与黑素细胞的分化、增殖和存活。近年来的研究表明,MITF还能调节细胞周期抑制蛋白P16和P21。黑素瘤MITF的表达增加,尤其是在细胞核内,与黑素瘤的色素沉着以及细胞增殖关系密切。对于MITF的调节来自于细胞表面信号传递给DNA结合蛋白或共同激活,其中一个常见的例子是通过MITF启动子LEFI使MITF基因表达激活。MITF亦控制melastatin-1(TRPMI)基因的表达,melastatin-1缺陷的恶性黑瘤患者预后较差。最近的研究发现3号染色体包含MITF位点的一段基因发生突变,导致MITF表达增加。

细胞黏附与CMM的转移:正常情况下,细胞的黏附控制细胞的迁移和器官的形成,细胞黏附障碍导致肿瘤转移。与CMM转移相关的黏附分子包括钙黏素(cadherins)和整合素(integrins)。与皮肤有关的钙黏素主要为E钙黏素,与细胞内的β2连环蛋白作用。几个信号转导途径将β2连环蛋白从细胞黏附复合物上解离下来,将信号传导至核内。主要的—个信号途径为Wnt途径。在GSK3B(糖原合成酶3B)作用下使β2连环蛋白发生磷酸化,促进其与APC( adenomatous polyposis coli)在细胞质内结合,并导致β2连环蛋白被蛋白酶体降解。Wnt糖蛋白能激活细胞膜表面的Frizzled受体,导致GSK3B失活,从而抑制β2连环蛋白的磷酸化,使其与APC解离而进入细胞核,能与LEF1结合,启动MITF的复制。通过对MITF作用,β2连环蛋白成为黑素细胞必需的一个存活信号。β2连环蛋白在CMM细胞核内的表达,以及在细胞质中的含量增加,表明该途径被激活,并且和CMM的浸润有关。CMM从水平生长期到垂直生长期,其标志即E钙黏素表达缺失而N钙黏素开始表达。N钙黏素是肿瘤转移的特征,促进CMM细胞与其他表达N钙黏素的细胞如成纤维细胞和血管内皮细胞相互作用。E钙黏素表达的缺失及N钙黏素的异常表达通过β2连环蛋白信号途径促进了黑素瘤细胞的存活。

另外,CMM从水平生长期到垂直生长期与αVβ3整合素的表达有关。αVβ3整合素诱导基质金属蛋白酶2(MMP2)的表达,促进bcl-2的表达。

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