血管新生与疾病关系

在生理条件下,机体通过血管新生维持各个组织、器官的正常功能。在病理条件下,机体由于疾病本身的转归或机体处于代偿的需要,出现血管新生、甚至过度血管新生或血管新生水平减低,导致机体组织器官的功能失衡。血管新生异常现象在肿瘤、血液系统疾病、免疫系统疾病、心血管系统疾病、代谢性疾病以及炎症等多种疾病的病理发展过程中存在。

血管新生与实体肿瘤

实体瘤的发生、转移与血管新生有着密切的联系,许多肿瘤仅在新的血管出现之后才出现临床症状。早在1971年,Folkman就提出肿瘤在新血管生成前可保持原位癌状态达几个月甚至数年,但当其生长达到1~2mm3以上或细胞数超过107以上时就需要血管新生以支持其进一步生长和转移。只有新血管生成后,肿瘤才迅速生长,即肿瘤的生长和转移可能是血管新生依赖性的,阻断血管新生可抑制肿瘤生长。目前,血管新生在实体瘤中的作用已得到公认,其机制与肿瘤细胞本身和其他细胞过多表达多种血管新生刺激因子、免疫系统异常、原癌基因及抑癌基因失常等有关。

一、肿瘤细胞产生血管新生刺激因子

研究表明,恶性肿瘤的发生、侵袭和转移与肿瘤细胞高表达某些血管新生刺激因子有关。VEGF和bFGF在实体肿瘤血管新生中具有重要的作用,多种肿瘤细胞表达VEGF和bFGF,促进肿瘤细胞生长和转移。

二、免疫系统、原癌基因、黏附分子和血管新生的关系

免疫系统是机体的重要防御体系,在保证机体内环境的相对稳定过程中起着重要的作用。肿瘤免疫监视(immune surveillance)学说认为,正常细胞经突变为转化细胞的过程中会产生异常蛋白质,这些不正常的蛋白可作为肿瘤抗原而被机体的免疫系统识别并产生免疫反应。肿瘤可以被认为是一种免疫疾病,即由于某些转化细胞逃逸了机体的免疫系统监视而产生的一种免疫紊乱。造成肿瘤免疫逃逸的主要原因,一方面是由于肿瘤细胞的免疫原性弱,不足以引起足够强大的抗肿瘤免疫反应;另一方面是由于肿瘤细胞通过分泌免疫抑制因子而造成肿瘤局部乃至全身的免疫抑制状态。近年来的大量研究表明,肿瘤特异性免疫主要是以T细胞免疫应答为主的细胞免疫。T细胞的有效激活需要双重信号,一个是T细胞受体(TCR)/CD3识别抗原提呈细胞(APC)上与MHC结合的抗原小肽后所传递的抗原特异性信号,另一个是共刺激分子所传递的共刺激信号,两种信号缺一不可。

肿瘤免疫逃逸和肿瘤血管新生也密切相关,多种血管新生因子同时参与肿瘤免疫和血管新生的调节。如血管新生刺激因子VEGF对APC的分化及活化有显著抑制作用,使得肿瘤细胞免受机体免疫系统的攻击;TGF-β则可通过阻止免疫细胞的生长,诱导其凋亡,下调MHC-Ⅱ类抗原分子和影响细胞因子的释放,而启动宿主的免疫抑制机制造成肿瘤的免疫逃逸;IL- 10的基因转染,通过下调VEGF、IL-1β、TNF-α、IL-6和MMP- 9的合成,可抑制血管新生,从而在体内产生抗肿瘤生长和抗肿瘤转移的作用。

其次,一些原癌基因的表达产物,包括V- HARAS、A- RAF、K- RAS、FOS、SRC和HER- 2- neu,通过上调VEGF的表达,刺激血管新生和抑制免疫反应。还有一些原癌基因,如c- met,通过c- jun途径下调内源性血管新生抑制因子,刺激血管新生。

另外,黏附分子通过影响内皮细胞的相互作用,可产生适宜细胞存活、增殖和分化的内环境。整合素αvβ3、VE-钙黏蛋白(cadherin)和E-选择素参与血管新生的调节。整合素αvβ3介导与细胞外基质复合物的结合,通过抑制p53的活性和p21的诱导作用而达到干扰新生血管内皮细胞凋亡信号的目的。对整合素αvβ3拮抗物的研究揭示了其对肿瘤和血管新生的抑制作用。因此,在抗血管新生的基因治疗中,黏附分子也是一靶位点。

三、蛋白酶在肿瘤血管新生中的作用

细胞外蛋白酶在新生血管的形成、管腔形态的维持及肿瘤的生长、侵袭和转移过程中起着重要的调节作用。血管新生的过程首先伴随着基质降解酶的释放来破坏基底膜,使内皮细胞能够迁移和侵入细胞外基质(ECM),形成毛细血管样结构。研究表明,基质金属蛋白酶(MMP)及其抑制剂TIMP、纤溶酶原活化剂(PA)及其抑制物(PAI)是两个重要的系统,在血管新生与肿瘤转移关系方面发挥重要的作用。

MMP是一个庞大的蛋白水解酶家族,它能降解各类胶原蛋白、纤维连接蛋白、弹性蛋白等几乎所有的基底膜骨架成分。MMP可以被其天然的抑制剂TIMP所抑制。MMP和TIMP的基因表达又受多种与微血管生成相关的生长因子和蛋白因子的影响。IL- 1、佛波酯和TNF-α可以与MMP启动子区的AP1元件结合,诱导MMP的表达,而TIMP基因的转录可以被微血管生成抑制因子中的TGF-β下调。TIMP,尤其是TIMP- 2有抑制MMP降解ECM复合物的活性,从而抑制肿瘤的血管新生和转移。

PA及PAI系统是又一重要的蛋白水解酶家族。PA的活性可以被PAI特异性抑制,它们以非共价结合形成复合物。PAI属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族,将PAI的基因转染肿瘤细胞后,发现它可明显抑制肿瘤细胞的转移能力。PA可分为尿激酶纤溶酶原活化剂(u- PA)和组织型纤溶酶原活化剂(t- PA),二者属于丝氨酸蛋白酶家族,可使纤溶酶原转变成纤溶酶,从而水解纤维蛋白原、纤维连接蛋白等,在组织重构过程中发挥关键作用。u- PA不仅通过活化纤溶酶原成纤溶酶,而且通过起始细胞间的信号转导,在细胞周围的蛋白裂解中发挥重要的作用。研究表明,u- PA的上调不仅增强肿瘤细胞的迁移,也增强内皮细胞的迁移、促进血管新生。VEGF和bFGF能诱导u- PA及其受体上调,而bFGF作用于微血管内皮细胞形成的血管管腔,这一现象可被u-PA抗体所阻断。许多微血管调节生长因子及细胞因子可以上调u- PA的水平,如肿瘤组织中的bFGF可以使内皮细胞的u- PA表达升高。由此可见,纤溶酶原/纤溶酶/PA/PAI系统在肿瘤血管新生和肿瘤侵袭、转移过程中有重要的作用。

四、血管新生和血管间的信息联系

旁分泌与自分泌信号因子对血管新生有调控作用,其中的许多信号因子与跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)结合。通常,RTK是双体形式的跨膜结构,一旦与配体结合,RTK即被活化,其分子构象随之发生变化,将腺苷三磷酸(ATP)上的磷酸盐基团转运至酪氨酸侧链,启动信号转导,并发挥其生物学活性。

血管新生与血液系统疾病

关于血管新生在血液系统疾病中的作用研究起步较晚。但现已明确,白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤以及再生障碍性贫血中均存在血管新生异常。除再生障碍性贫血表现为血管新生减低外,其余均表现血管新生增强。

一、白血病与血管新生

研究发现,75%的急性髓系白血病(AML)病人骨髓微血管密度(MVD)比正常对照组高出2~3倍,且血管较少,无可见管腔。这种差异与年龄、性别及FAB分类无关,但与骨髓中原始细胞比例成正相关。经过诱导化疗后,微血管计数明显下降。完全缓解者原始细胞可降至对照水平,微血管的形态发生改变,血管变大,出现可见管腔;未完全缓解者,微血管数下降程度小。可见,血管新生在AML的病理过程中具有重要作用,但其预后价值尚不能确定。另外,1997年Fiedler等人发现71%的原发性和60%的继发性AML病人表达VEGF,AML病人白血病细胞培养上清液中的VEGF水平明显高于正常人骨髓细胞及富含CD34+的细胞。幼稚细胞所表达的VEGF可以通过旁分泌的方式作用于内皮细胞,促进粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM- CSF)的分泌,且与VEGF的浓度呈正相关性。同时,在检测的20个原发性AML和4个继发性AML病人中,表达KDR的分别为4个和1个。说明AML白血病细胞中可能存在VEGF的自分泌作用。当VEGF与脐血内皮细胞(HUVEC)共培养时,VEGF呈现剂量及时间依赖性地刺激GM- CSF的分泌,说明AML细胞与骨髓内皮细胞之间可能存在一旁分泌环,AML细胞与内皮细胞分别通过分泌VEGF、GM- CSF而相互作用。而Aguayo等人则指出,至少在高白细胞及新诊断的AML病人中,细胞VEGF水平是一个独立的预后因子,VEGF水平高的AML病人预后差。1997年Perez- Atayde等发现,在40例新诊断为急性淋巴细胞性白血病(ALL)的儿童中,骨髓MVD也明显高于对照,说明血管新生在急性淋巴细胞白血病中也发挥作用。同时,在检测的22个ALL病人中,所有病人尿中bFGF的水平均升高,但完全缓解的病人bFGF水平无明显下降。

在B细胞性慢性淋巴细胞白血病(B- CLL)中,排除细胞构成因素,病人骨髓平均MVD及“热点”密度明显高于对照组,而且两者与骨髓受累程度及疾病的临床阶段成正相关,病人尿中bFGF的水平也明显高于对照组。增强的血管新生可能在B- CLL的病理过程中发挥作用,促进骨髓和髓外组织浸润及白血病细胞的聚集。bFGF可能以自分泌或旁分泌的形式作用,促进内皮细胞的增生、迁移及B- CLL淋巴细胞的聚集。在B- CLL中,肿瘤细胞也产生和分泌两种低分子量的VEGF,细胞VEGF水平远高于正常外周血单核细胞水平,并与疾病的组织分期相关。VEGF刺激内皮细胞增生促血管新生的效应对CLL中淋巴网状组织的扩展可能起着重要作用。而在一个B- CLL亚类早期疾病病人,VEGF水平低却预示着预后较差,这种与其他同种疾病相反现象的机制尚不清楚。

特异性的VEGF抗体可在46%病人中抑制白血病祖细胞的形成,而rhVEGF在56%的现慢性粒-单核细胞白血病(CMML)和骨髓增生异常综合征(MDS)RAEB- t期中促进白血病克隆的形成。说明恶性骨髓前体细胞产生的VEGF既可以作为一个自分泌刺激因子,又可作为弥散性旁分泌信号介导生长因子的产生,从而促进白血病细胞的生存和自我更新,也说明了为什么VEGF在AML中是一个不利的预后因子。

Janowska- Wieczorek等比较了MMP- 2和MMP- 9以及TIMPs(TIMP- 1和TIMP- 2)在白血病和正常骨髓造血细胞及基质细胞中表达的差异,所有受测AML标本和白血病细胞系均表达MMP- 9和(或)MMP- 2 mRNA和分泌的蛋白质。白血病细胞均表达TIMP- 1(HL-60还同时表达TIMP- 2)。相反,正常情况下骨髓不成熟前体细胞(CD34+细胞)既不表达也不分泌MMP- 2或MMP- 9,而骨髓中较成熟的单个核细胞则表达并且分泌MMP- 9。提示MMP- 2 和MMP- 9以及TIMPs(TIMP- 1和TIMP- 2)可能在AML的发展过程中起一定的作用。

总之,已知的急、慢性白血病细胞中VEGF表达量均高于正常,某些细胞还同时表达功能性VEGF的受体Flt- 1或KDR,如VEGF- 165可诱导KDR的磷酸化,促进白血病细胞的增殖及表达MMP- 9,从而促进它们通过基底膜的迁移。特异性的KDR抗体可中和其活性,在体内、外均可抑制KDR+的白血病细胞的增殖和迁移。VEGF在此类疾病中的主要作用包括:①以旁分泌的形式促进内皮细胞增生,产生造血生长因子。②以自分泌的形式促进白血病细胞的增殖。因而抗血管新生在白血病的治疗方面可能有一定作用。

二、淋巴瘤与血管新生

Salven等检测了82例非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者治疗前血清VEGF水平。结果表明82例NHL患者治疗前的血清VEGF水平为15~964pg/ml(中位数为228pg/ml)。治疗前的血清VEGF水平低于中位数的患者5年生存率为71%,高于中位数的患者5年生存率仅为49%。提示治疗前血清VEGF水平高的NHL患者预后差。Bertolini等检测了36例NHL患者的VEGF、bFGF、内皮抑素、血管生成素的水平。其中完全缓解患者VEGF水平明显低于进展期患者;进展期患者bFGF的水平约为完全缓解组的两倍。治疗前血清bFGF水平增高,且其水平越高的病人预后越差,5年生存率越低。分析显示血清VEGF、bFGF是独立的预后因子,比血清乳酸脱氢酶(LDH)及淋巴结肿瘤位点数具有更高的预后价值。完全缓解和复发患者的内皮抑素和血管生成素的水平无明显差异。该研究提示VEGF和bFGF(尤其VEGF)对NHL患者的分期及预后判断具有重要意义。Vacca发现,与低度恶性B非霍奇金淋巴瘤(B- NHL)相比,中度和高度恶性B- NHL的微血管数量显著增加。高度恶性BNHL的血管数量比中度恶性B- NHL要高。提示B细胞性非霍奇金淋巴瘤中淋巴结内MVD与疾病的严重程度也具有相关关系。由此可见,血管新生在淋巴瘤发病中起着重要的作用。

三、多发性骨髓瘤与血管新生

血管新生在骨髓瘤中的作用是造血系统疾病中研究较早的。1994年,Vacca就提出多发性骨髓瘤(MM)中血管新生程度与浆细胞指数(PCLI)具有相关性。近期的研究证明,MM中血管新生与PCLI密切相关,但与骨髓浆细胞比例无关。即使完全缓解后,仍保持高于正常的水平,血管新生等级与MVD都是新诊断的MM的有效预后因子。MM骨髓细胞可持续表达两种低分子量的VEGF(VEGF- 165和VEGF- 121),而KDR 及Flt- 1的表达量很低或不表达,却广泛表达于骨髓基质细胞。同时体外实验表明,重组人VEGF- 165 或VEGF- 121可诱导时间或剂量依赖性的IL-6分泌增高(增高14~27倍),重组人IL-6(rhIL-6)也可刺激MM病人浆细胞及骨髓瘤细胞对VEGF的分泌增加,但在体内可能仅存在于较成熟的骨髓瘤细胞。说明在骨髓瘤细胞及骨髓基质细胞之间存在通过VEGF及IL-6的旁分泌相互作用。目前,针对MM患者骨髓血管新生的特点,临床应用抗血管新生药物沙利度胺、雷利度胺等已取得显著疗效。

四、骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性疾病与血管新生

常见的恶性血液系统疾病中,血管密度在几乎所有疾病中都比对照增高,增高的程度各不相同。骨髓增生异常综合征(MDS)的MVD水平介于对照与AML之间,随着其亚型转化为AML的趋势增强,MVD水平也升高。MDS病人中,细胞VEGF量增高,同时部分细胞膜表达Flt- 1和KDR(分别为69%和19%)。同样,骨髓增殖性疾病中MVD及VEGF水平也高于正常对照。

五、再生障碍性贫血与血管新生

再生障碍性贫血是细胞免疫介导的获得性骨髓衰竭综合征,免疫因素导致骨髓干/祖细胞损伤。研究发现,再生障碍性贫血患者骨髓造血干细胞损伤同时血管干细胞也可能受到损伤。再生障碍性贫血患者骨髓MVD、VEGF表达水平均较正常对照低,重型再生障碍性贫血MVD水平低于轻型患者。免疫抑制治疗达到缓解后MVD及VEGF水平明显升高。

血管新生与其他系统疾病

在不稳定型心绞痛、急性心肌梗死和心脏猝死等急性冠状动脉病变时存在血管新生现象。病变部位局部缺血、缺氧可能诱导VEGF进入心肌间质,加上其他血管新生因子如参与心肌缺血血管新生的PIGF的作用,启动缺血的心肌侧支血管生成。而在创伤、糖尿病性微血管病变、类风湿关节炎、炎症等过程中均伴有血管新生。因此,在上述疾病治疗过程中,可应用促或抗血管新生药物治疗,有利于病情改善。

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