血管干细胞、血管生成与血管新生

血管干细胞

早在一个世纪前就有人提出造血细胞和血管细胞可能有一个共同的干细胞,即血液血管干细胞(hemangioblast)。血液血管干细胞可以发育分化成造血干细胞(HSC)和血管干细胞,后两者进一步分化增殖形成血细胞和血管两大系统。但直到近几年,才有实验研究证实了血液血管干细胞的存在,而且可以通过免疫磁珠或流式细胞仪等技术进行鉴别和分离纯化。虽然这些干细胞数量很少,但其双重分化潜能使之成为治疗血液和血管性疾病的候选干细胞。

血液血管干细胞的发育与分化是一个多阶段连续过程,在此过程中,不同层次的干细胞表达不同的细胞表面分子。目前发现,血液血管干细胞只表达Flk- 1/KDR,但这一分子在所有血管内皮细胞均表达,不在HSC中表达。通常用作HSC特异性标志的CD34在血管内皮细胞表达,但在早期HSC不表达。AC133在血液和早期血管干细胞有表达,但在成熟的血管内皮细胞不表达。CD31除在血管内皮细胞和造血细胞均有表达外,在胚胎干细胞也有较强的表达。综上所述,通过不同阶段的血液血管干细胞表面特异性分子的识别,进行鉴别、分离和分类研究是深入阐明血液血管干细胞发育分化机制的关键。

最初认为血液血管干细胞主要存在于胚胎组织,出生后组织中只有HSC和血管干细胞。血管是胚胎发育过程中形成最早的器官,为胚胎发育提供氧气和营养物质,排出代谢产物。胚胎干细胞(ES)能在适当的条件下形成胚胎小体(EB),后者存在血管样结构,培养后能形成血管样结构。因此,采用ES细胞作为血液血管干细胞的来源,可以进一步诱导分化并富集血管干细胞。

目前发现,除ES细胞外,其他胚胎组织、脐血、外周血以及骨髓均含有一定数量的血液血管干细胞。中国医学科学院血液学研究所从胎儿骨髓中分离到Flk- 1+CD31-CD34-的细胞。将其接种在含有血管内皮细胞生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的基底膜胶中,不仅可以形成血管结构,同时还产生造血的CD34+圆形细胞。在血管结构还未形成时加入抗血管形成剂苏拉明,则不能形成血管;若在血管结构刚刚形成时加入苏拉明,血管结构消失,而圆形细胞还存在于原来的血管周围。此结构提示圆形CD34+细胞和血管内皮来自同一细胞,说明Flk- 1+CD31-CD34-具有血液血管干细胞的特征。

脐带血CD133+细胞也是一类血液血管干细胞,可进一步培养成应用于临床的血管内皮干细胞。我们将脐带血CD133+细胞在体外诱导扩增10天后,可以诱导出血管内皮细胞,表现为表达内皮细胞标志的贴壁细胞,移植后可整合到缺血部位新生血管内。移植血管内皮干细胞后,缺血后肢的毛细血管密度、血流灌注及坏死程度均较对照组明显改善:缺血手术后2周血管内皮干细胞组的缺血肢/正常肢的血流比由19. 1%±3. 1%恢复为77. 3%±5. 6%,而对照组仅恢复为40. 6%±3. 4%;缺血后肢的完全恢复率由对照组的1/10上升至7/12。缺血局部VEGF mRNA上调,体外VEGF对血管内皮干细胞具有趋化作用。实验表明,脐带血CD133+细胞能诱导成血管内皮干细胞,体外移植后能促进肢体缺血的恢复,而缺血局部上调的VEGF表达可能是血管内皮干细胞定向整合到缺血局部的关键因素。

然而,关于血管干细胞和内皮祖细胞的概念一直比较模糊。目前认为,血管干细胞更适合于描述胚胎期的血管生成,被认为是内皮祖细胞的前体细胞;内皮祖细胞适合于描述具有向内皮细胞分化的血管新生的过程,即血管内皮细胞的增殖、迁移和稳固。血管干细胞表达CD133、CD34和VEGFR- 2+,内皮祖细胞则表达CD31、CD34和VEGFR- 2+,CD133表达逐渐消失。

血管生成

血管生成发生在胚胎早期,可发生于几个独立的位点,包括胚胎主体及胚外,如卵黄囊。胚胎生成过程中,血管系统是最早形成并发挥作用的系统。胚胎生成早期,来源于血液血管干细胞的血管干细胞作为个体细胞起源于轴旁中胚层及胚胎中胚层。在卵黄囊内,血管干细胞与造血干细胞共同形成血岛被认为是胚胎造血及血管生成的第一步,血管干细胞位于血岛外层,包绕位于中央的造血干细胞。外层的血管干细胞可逐渐分化形成内皮细胞,并局部增生、排列,相互连接形成管状结构,进而发展成均一的蜂窝状原始毛细血管网。同时胚胎主体内也可形成心脏和大的主动脉的原基,如背主动脉及主静脉。除了原位分化增生外,某些血管干细胞可迁移较远距离,形成远处位点血管丛,如神经周血管丛。

最初认为,血管生成仅发生于早期胚胎生成阶段,不发生于成人。然而,Shi等研究发现成人骨髓及外周血均含有血管干细胞;在缺血或某些因子的刺激下,它们可聚集到血管生成部位,促进血管生成。说明血管生成不仅限于胚胎生成早期,在成人也具有生理及病理方面的作用。

血管新生

当原始血管丛形成后,伴随更多的内皮细胞产生,血管丛进一步发展成熟,即血管新生。它在胚胎及成人时期均可发生。主要有两种类型,发芽性和非发芽性血管新生。

发芽性血管新生是一种侵袭性过程,包括已生成血管的内皮细胞活化、细胞外基质的降解、内皮细胞的迁移增生、血管结构的形成及吻合。开始,在氧化亚氮(NO)等因子的作用下,血管扩张,内皮细胞对血管生成因子的反应增强,内皮细胞激活。同时,血管通透性增高,管内纤维蛋白原等血浆蛋白质外渗,与管外纤维连接素等多种成分形成交错的胶滞体,为内皮细胞的生长、迁移提供了一个临时网状支架。活性细胞蛋白酶可降解基底膜及细胞外基质,激活的内皮细胞从血管脱离,在细胞外基质中迁移。到达血管生成位点后,内皮细胞增生并彼此紧密连接排列,形成管状结构,基底膜重建,周细胞等支持细胞聚集到内皮细胞周围。如果形成较大血管,内皮细胞还需要吸引平滑肌细胞,共同形成成熟血管系统。此过程是一个顺序发生的、连续的过程,每一步的发生对下一步都是必需的。

非发芽性血管新生(或套叠)最早发现于肺,在肺血管形成过程中占主要地位;在某些心血管的生成过程中也发挥作用。它是通过跨细胞小梁或间质组织柱插入已形成血管的管腔内,分隔管腔,最终形成分支的两条血管。这种类型较少。

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