血管新生(angiogenesis)

血管形成有两个过程:血管发生(vasculogenesis)和血管新生( angiogenesis)。血管发生指的是在胚胎发育过程中新生血管的形成。早期血管丛( primitive vascular plexus)是从成血管细胞衍生而来,具体机制还不清楚。但我们已知这一过程需要各种生长因子和受体的表达,以及这些因子间的相互作用。

血管新生是指新的血管从已有的血管产生。因其参与伤口愈合、肿瘤生长和肿瘤转移,对血管新生有一个深入的认识就显得十分重要。另外,血管新生在很多皮肤疾病中扮演重要的角色,包括血管畸形,如血管瘤和毛细血管扩张、银屑病和硬皮病、肿瘤的恶化和扩散。在正常情况下,成人皮肤内皮细胞处于静态,但在血管新生激活因子作用下,这些内皮细胞可以快速分裂,并通过相关一系列调控过程而生出新血管。这一系列过程是从内皮细胞被激活开始,随后其周围的细胞,尤其是周细胞被激活。内皮细胞的激活通过血管生长因子与内皮细胞的酪氨酸激酶受体结合来实现,如血管内皮细胞生长因子(VEGF)与受体(VEGFR),血管生成素(Ang,angiopoietin)与受体Tie(下表)。

激活后的内皮细胞分泌各种蛋白酶。这些蛋白酶随后作用于其周围的细胞间质,激活某些间质蛋白,如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF或FGF-2),进一步促进血管生长。蛋白酶还能降解内皮细胞附着的基底膜带,使内皮细胞能迁移到血管生长的前沿。这种迁移在一定程度上是通过提高对细胞表面受体整合素的表达来实现的,尤其是αvβ5、αvβ3、α6β1和α2β1。体外研究还显示,属于黏附受体选择素(selectin)家族的E-selectin以及属于免疫球蛋白超级家族的血管细胞黏附因子(VCAM-1),也很可能在血管形成和内皮细胞迁移中发挥作用。

在损伤或肿瘤生长过程中,损伤组织及肿瘤细胞释放一些细胞因子或生长因子,激活周边毛细血管内皮细胞。激活的内皮细胞增生、呈芽状突破基底膜带迁移并和相邻血管前端内皮细胞汇合,形成新的毛细血管袢(下图)。然后新生成的血管会经历一个叫做重建过程,并和已有的血管汇合,形成更大一些的微血管。某些情况下,新生血管也会逐渐消退。如在损伤愈合后期,肉芽组织中的血管逐渐减少。

血管新生示意囤

血管新生是一个复杂的过程,许多具体细节还不清楚,但有一点明确的是这个过程是受信号物质调控的。在过去二十年里,已经有许多参与血管新生的调节因子被发现,包括血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血管生成素(angiopoietin)、成纤维细胞生长因子(FGF)及转化生长因子-β(TGF-β)(下表)。直接正调控因子在体外能诱导内皮细胞的繁殖和(或)迁移。非直接调控因子可能在体外不能诱导内皮细胞的繁殖和(或)迁移,但在我们已知的体内模型中,它们的确能诱导血管新生。非直接调控因子可能是释放直接调控因子所需,或者它们需要和其他的一些因子共同作用才会有促进血管生长作用。血小板源性生长因子(PDGF)对血管新生也十分重要。内皮细胞产生的血小板源性生长因子可以通过周细胞及平滑肌细胞上的受体将它们引导过来,从而促成其参与血管的形成与稳固。

血管新生时生长因子对内皮细胞的调控

现在我们知道血管内皮细胞不仅参与了许多生理过程,而且皮肤内皮细胞和身体其他部位的血管内皮细胞在许多方面是不同的。我们对皮肤内皮细胞知道得越多,就越有可能找到特异性作用于皮肤内皮细胞的治疗方案。通过控制皮肤内皮细胞表面分子的表达可能会减少不必要的炎症,或者我们可以阻止皮肤T细胞淋巴瘤的渗透过程而不影响内皮细胞在身体其他器官上对外界的反应。最后,一些在血管新生领域让人振奋的新成果为治疗慢性或非愈合性创伤、恶性肿瘤及防止肿瘤扩散提供了新的思路。例如:促血管生长因子能促进创伤血管新生从而促进损伤愈合,抗血管生长因子能抑制肿瘤血管的生长从而抑制肿瘤的生长及扩散。单独或配合传统化疗,抗血管生长治疗法可能成为控制肿瘤恶化和转移的新手段。

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