治疗性血管新生

心血管系统疾病时的血管新生主要发生在缺血性心血管病,此时其代偿主要靠侧支循环的建立(collateral vessel recruitment)。心脏侧支循环的补充与代偿大致有以下3种形式,①在血流切应力作用下,微血管原位膨大,最后导致成熟的新毛细血管网形成;②原先存在的微血管延长生长和(或)管腔扩张;③在血管新生诱导因子作用下,毛细血管以芽生方式新生,建立新的毛细血管网。

一般情况下,在急性血管闭塞时,主要通过第一和第二种方式代偿,而慢性冠状动脉闭塞时则以第三种方式为主,此时机体试图最大限度地通过毛细血管新生来维持心内膜下的血流灌注。但是机体内源性侧支循环的代偿是很有限的,极少能完全补偿因血管闭塞而造成的血流量减少,其原因是缺血性心血管病时局部组织的血流量减少不能在局部激活足够浓度的血管新生因子。因此,近年提出了促血管新生治疗或称治疗性血管新生(therapeutic angiogenesis)。

治疗性血管新生初始主要以外源性的生长因子转入缺血组织,以增强缺血区的侧支血管新生,常用的生长因子如VEGF、bFGF等。生长因子的输送方法多样,如肌内注射、局部注射、静脉滴注、导管介入及基因治疗。但是对于某些病人(如糖尿病、动脉粥样硬化等或者老年患者),原先存在血管内皮细胞功能障碍,血管内皮细胞合成、分泌内源性生长因子能力降低,对外源性生长因子的反应性也降低。因此,人们考虑通过移植血管内皮祖细胞来增强局部缺血组织的血管新生,甚至还能促进缺血局部的血管发生(vasculogenesis)。

临床研究结果表明,在急性心肌梗死后7天及进行冠状动脉旁路移植手术的病人外周血中EPC明显增加,伴随血清VEGF增高,显示EPC在缺血性疾病、创伤愈合病理生理中发挥重要作用。基于此,Isner等提出了“治疗性血管新生”的概念,倡导以补充EPC数量来增加血管生长因子的作用底物,达到更好的血管新生效果,治疗缺血性疾病。近年的实验研究证实,血管内皮祖细胞具有促进缺血组织中血管新生的作用。Kalka等将分离的含EPC的单个核细胞体外扩增80~90倍后,从心内注射到下肢缺血的小鼠,4周后缺血下肢的毛细血管密度增加,下肢血流恢复程度明显好于对照组。说明EPC治疗后可增加缺血下肢的血管新生。同样,该研究小组将体外扩增的EPC经静脉注射到冠状动脉左前降支结扎的心肌缺血模型鼠后,可增加缺血心肌的血供,减少缺血面积,改善左心室功能。也显示EPC在缺血性疾病中的重要治疗作用。

Takahashi等研究家兔后腿缺血模型时发现,在组织缺血时如用GM- CSF刺激,则随缺血程度加重,家兔外周血中EPC比例逐渐升高,缺血组织血管新生。同样,在小鼠角膜损伤模型中也观察到GMCSF的类似作用。用转基因骨髓移植模型进一步证明缺血和GM- CSF可使骨髓中的EPC转移到外周血,参与缺血组织局部的血管新生。Kalka等的研究工作证实,在以VEGF- 165进行转基因治疗时,循环血中EPC明显增加,且与血管新生存在一定联系。Dimmeler等发现,降脂药羟甲基戊二酰辅酶A (HMG- CoA)还原酶抑制剂能降低冠状动脉疾病的发病率和病死率,能使外周血中分离出的单个核细胞和CD34+造血干细胞增加,并通过PI3K/AKT通路诱导EPC分化;同样,VEGF也需要AKT增加EPC数目。作者提出该药像VEGF一样能增强EPC分化和增加EPC的数目,因而对冠心病的治疗有着良好的应用前景。Meada等将EPC接种于移植血管的表面,然后利用电镜和激光共聚焦显微镜连续随访观察,发现这些细胞主要集中在血管外膜与内膜表面,内膜表面的移植祖细胞能很好地附着在移植血管表面,在血管腔面发育形成光滑的内皮细胞。移植后的EPC形态从球形变为扁平形,并呈阿米巴样,细胞表达CD34+Flk- 1+

Murohara等从成人外周血液循环中分离出了骨髓来源的EPC,并经过下肢缺血的裸鼠模型实验证实EPC能有效地促进局部组织的血管新生。该实验对17~22g、8~10周的3组无胸腺鼠做了单侧股动脉切除术并分别注射入血管内皮祖细胞(hEPC)、人微血管内皮细胞和培养基,用此后肢缺血裸鼠模型研究hEPC对于血管新生的疗效。术后,通过多普勒灌注成像系统对血液流动进行测定,并于第3、7、14、28天从缺血和健康的后肢上取得腓肠肌进行组织切片,检测血管的生长情况。第3、7、14、21和28天的多普勒灌注成像结果显示,28天内3组裸鼠后肢缺血区血液灌注明显不同。术后第3天,3组的血流灌注全部下降。28天后,接受hEPC注射的裸鼠血液灌注达到正常水平(相当于对侧正常后肢水平)。注射血管内皮细胞或培养基组,后肢灌注仍处于抑制状态。缺血组织切片的微血管密度测量也提示hEPC组有明显的血管新生。

最近Edelberg等研究发现,3月龄小鼠的骨髓源性EPC能促进老年小鼠(18月龄)心肌的血管新生,也为EPC治疗老年性缺血性心血管病提供了重要的实验线索。

总之,通过EPC的体内外扩增进行移植治疗,或通过基因治疗使EPC高表达血管新生诱导因子,将促进缺血性心血管病时的血管新生,改善缺血局部血流灌注和建立代偿性侧支循环。成人外周血、骨髓及脐血中存在的EPC均可参与出生后的血管新生,为临床缺血性疾病的血运重建提供了一种新的治疗策略,EPC的移植在临床缺血性心血管病的防治方面有着广阔的应用前景。随着分子生物学技术的日新月异,利用转基因技术,将促进或抑制血管生长或其他的因子转入EPC,则可进一步扩大EPC的临床应用范围。但目前因缺乏EPC的特异表面标志,分离得到相对较纯的EPC并保持有效的体外扩增比较困难。进一步寻找特有的鉴定标志、明确EPC分化发育中的基因调控机制以及优化EPC的体外扩增条件等显得十分重要,这将对于研究血管发育、血管损伤修复、血管重塑机制及广泛的临床应用有着极其重要的意义。

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