新生儿血栓

新生儿期较其他年龄段儿童更容易发生血栓,可能与凝血酶抑制延迟及纤溶活性下降有关,新生儿期过多的干预治疗也加重了上述情况,另外,新生儿的某些生理特点也使其易患血栓,如:红细胞团块较大、血管直径较小、存在超大的VWF多聚体以及红细胞膜脂质过氧化增加等。

发生率:国际登记处已有新生儿血栓的发生率,但各地统计方法及评价标准有一定的差异。德国报道症状性动脉和静脉血栓的发生率为0. 51/ 10 000活产儿,荷兰统计:包括无症状患病,动静脉血栓的发生率为14. 5/10 000,加拿大报道症状性血栓为24/10 000,综合资料显示其中2/3为静脉血栓。

高危因素

1)获得性血栓病:出生时窒息、败血症、坏死性小肠结肠炎、母孕期糖尿病、脱水、先天性心脏病等都可促进新生儿血栓的形成。新生儿血栓可分为两类:①血栓发生于患有多脏器功能不良或与DIC相关的或有中心插管的危重儿。②自发性血栓。

2)DIC:DIC是由于组织损伤致组织因子过度表达的病理过程,而导致凝血蛋白、凝血抑制及纤溶前体的过度消耗,最终导致多脏器功能衰竭及死亡。由于新生儿止血系统不成熟,以及网状内皮系统发育不全,因此,很容易发生DIC。新生儿在某些条件下可出现灌注不良和酸中毒,与DIC密切相关的最多见的为感染,如:B族链球菌、弥漫性疱疹病毒感染等。其他诱因包括:肺透明膜病、窒息、坏死性小肠结肠炎和巨大血肿。出现凝血酶的产生及纤维蛋白、凝血因子的消耗,这个过程在临床上主要表现为出血和血栓。实验室检查为失代偿性的凝血激活,DIC导致血小板数量减少,纤维蛋白原下降,APTT、PT延长,D- dimer上升。治疗方面包括积极控制原发病,以及加强支持治疗。对于将进行侵入性操作、有活动出血的新生儿应给予补充输注,使纤维蛋白原>100mg/dl,PLT>50 000/μl。目前尚无临床研究来评价抗凝血酶在新生儿中的作用。文献报道活化的蛋白C能降低成人败血症早期的死亡率,但在新生儿中的作用尚无报道。新鲜冰冻血浆可作为替代治疗之一。

3)中心置管:在各中心登记的资料中,中心置管为最重要的导致血栓的诱因。文献报道脐静脉、脐动脉插管导致的血栓发生率分别为20%~65%,13%~73%,肝素的预防性应用可降低脐动脉插管的血栓发生率。荷兰有一份资料显示:在中心置管拔除前应用Doppler血管超声及心脏彩超检查,37例新生儿中32例(80%)有无症状性插管相关性血栓。中心插管的位置、大小、材料、放置时间以及管中输注液体的种类都与血栓的形成有关,因为上述因素均可能造成内皮损伤及血流受阻程度的不同。插管相关性血栓主要表现为受累肢体的水肿、肤色及温度的变化等。脉搏减弱、插管局部血供不良、出现侧支循环,或出现无法解释的血小板下降均要考虑到血栓的可能。插管相关性血栓的急性症状都与血管阻塞有关,因此,必须立刻拔除插管。由于血栓的部位及大小的不同,短期应用肝素或纤溶治疗可适量进行。插管相关性血栓,尤其是无症状性血栓的长期预后尚无报道。文献报道其总死亡率为5%(肾静脉血栓)到33%(主动脉或心脏血栓)。

新生儿期几种常见血栓的特点

肾静脉血栓

肾静脉血栓是新生儿期最常见的静脉血栓之一,并且儿童期肾静脉血栓有2/3发生于新生儿。其主要表现为血尿、伴或不伴蛋白尿、水肿、血小板下降、腹部包块(超声检查证实其为肿大的肾脏)。德国统计显示新生儿肾静脉血栓发生率为2. 2/100 000活产儿和13/100 000早产儿,男性较女性多见。最常见的原因为脱水、感染、窒息、母孕期糖尿病和母孕期先兆子痫等。超过30%的肾静脉血栓患儿可导致不可逆的肾功能不全、肾小管功能下降以及高血压等。国际登记处资料显示单纯给予肝素、低分子肝素、纤溶剂或支持疗法在预后上无统计学差异。关于肾静脉血栓的最佳治疗方案尚未确立。

缺血性脑卒中

小儿缺血性脑卒中有25%发生于新生儿期,文献报道其年发生率为26. 6/ 100 000~93/100 000活产儿,缺血性脑卒中和窦静脉血栓发生的比率接近2:1,男性发生率略高于女性。其危险因素包括心脏病、脱水、围生期并发症和遗传性易患血栓性疾患,其病死率不超过10%,但接近66%的患儿表现有神经系统的后遗症,有关新生儿脑卒中的最佳治疗方案尚未建立。由于此症复发危险性较低,治疗主要针对存在血管畸形或多种易栓性疾患的新生儿。

窦静脉血栓

接近43%的窦静脉血栓发生于新生儿期。加拿大统计资料显示其年发生率为41/100 000新生儿,其高危因素为围生期并发症和脱水。癫痫发作是最常见的临床表现,静脉坏死及癫痫发作常提示神经系统预后不良,病死率及神经系统后遗症报道分别为8%和38%。抗凝治疗的选择要兼顾血栓进展的可能性和出血的危险性,目前尚无明确的推荐疗法。

诊断

准确的诊断依赖于影像学检查以明确血栓的存在。彩色Doppler超声检查由于其无创伤易接受而广泛应用(加拿大及德国统计资料85%患儿均接受过超声检查)。但是,这种检查有时不能检测到心脏、主动脉、下腔静脉的血栓等,因此,国际儿童止血及血栓委员会提出仍将血管造影作为诊断动脉血栓、上静脉血栓及插管相关性血栓的金标准。

由于新生儿均有前囟,头颅超声检查也广泛应用于新生儿中枢神经系统血栓的筛查,但CT和MRI仍是诊断新生儿脑卒中的标准。

治疗原则

和儿童及成人的治疗原则相似,新生儿血栓的治疗包括支持疗法、抗凝及纤溶治疗,以及外科血栓切除术。由于缺乏的蛋白因子的种类和程度的不同,不同蛋白因子的替代治疗也是必需的。但是,新生儿登记资料显示治疗尚未标准化。治疗时应兼顾治疗的益处、近期及远期的危险性等。

1)肝素已广泛应用于儿童患者,但在新生儿的应用经验尚不多。肝素通过抗凝血酶及抗Ⅹa而发挥其抗凝作用,而凝血酶又是二者重要的辅因子。动物模型结果显示:由于新生动物体内抗凝血酶生理性处于较低的水平,导致体内肝素活性较低。因此,对那些肝素不敏感的新生儿建议可适当添加抗凝血酶。由于肝素在新生儿体内半衰期较短(新生儿为30分钟,而成人为60分钟),因此,可能需要较大的剂量。基于Manco等学者的工作,肝素用于足月新生儿及早产儿的剂量表已建立。由于新生儿APTT生理性延长,现在建议可直接以抗Ⅹa水平来调整抗凝时肝素的用量。肝素用于足月新生儿及早产儿的推荐剂量见下表。

治疗新生儿血栓的肝素推荐剂量

治疗新生儿血栓的肝素推荐剂量

目标抗-Ⅹa水平:0. 3~0. 7U/ml;目标APTT:60~85秒(或2~2. 5倍);注意:应于注射4小时后监测或剂量改变时监测

2)低分子肝素:成人应用低分子肝素较普通肝素有很多优点,如:可预估的药代动力特点、容易管理、出血等并发症的发生率低、能避免肝素诱发的血小板减少症等。Massicote等证实应用于儿童及新生儿的三种低分子肝素剂型也有上述优点,分别为enoxaparin、dalteparin和veriparin,其中enoxaparin已广泛应用于小婴儿及儿童。最近,有文献报道已将enoxaparin成功应用于超低出生体重儿。

用于新生儿血栓的低分子肝素剂量建议

用于新生儿血栓的低分子肝素剂量建议

3)维生素K拮抗剂在新生儿的应用有一定的难度。一方面,新生儿的维生素K依赖因子生理性处于较低的水平,另一方面,母乳和配方奶喂养的新生儿维生素K摄入差别很大。因此,以维生素K拮抗剂维持抗凝治疗剂量上很难掌握,需要频繁的取血监测APTT及INR值,并且长期应用的并发症也限制了维生素K拮抗剂在临床的广泛应用。Andrew等证实新生儿与年长儿童相比,应用华法林时需要增加剂量和时间才能达到理想的INR值。长期治疗仅推荐用于患有严重遗传性缺陷症或以前发生过致命性反复血栓的新生儿。

用于治疗新生儿血栓的华法林推荐剂量

用于治疗新生儿血栓的华法林推荐剂量

4)在新生儿中应用纤溶治疗一定要谨慎,纤溶治疗仅应用于有潜在性或进展性肢体或器官的损伤、心内血栓或其他危及生命的血栓等。目前,组织纤溶酶原激活剂可作为溶栓的一种选择。由于新生儿纤溶酶原活性生理性较低,补充外源性纤溶酶原对治疗可能有益。但是,临床出血尤其是颅内出血是纤溶治疗最严重的并发症。文献报道,儿童大出血的发生率为0~40%,新生儿中颅内出血在足月儿及早产儿分别为1. 2%和13. 8%。在应用纤溶治疗前,建议做头颅超声以除外颅内出血的存在,并且其血浆纤维蛋白原活性应>100mg/dl,血小板数应>100 000/μl。

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