血栓性血小板减少性紫癜的病因及发病机制

目前,原发性(或特发性)TTP发病的分子机制已基本阐明,绝大多数患者是由于vWF蛋白裂解酶(vWFCP)异常所致。

vWFCP结构,功能及与TTP发病的关系

vWF是正常止血过程中必须的成分,在高剪切力血流状态时内皮细胞表面、血小板表面受体和vWF多聚体三者之间就会相互作用,导致血小板与内皮细胞黏附。vWF水平过高会造成慢性内皮细胞损伤,可导致血栓性疾病。vWF被分泌到血浆后要经历酶解过程,酶切位点是其A2结构域的Tyr842- Met843,执行这一酶切作用的是vWFCP。vWF多聚体越大,止血活性越强。在复发性TTP患者易出现超大分子量的vWF多聚体,在高剪切力情况下与血小板结合能力要比平时强的多,从而形成广泛的微血栓。

1996年,Furlan和Tsai分别证明在二价金属离子条件下一种金属蛋白酶切割vWF,其缺乏可导致超大vWF多聚体形成,这种金属蛋白酶即vWFCP。vWFCP结构缺陷与家族性TTP密切相关,而后天获得性vWFCP自身抗体则会造成非家族性TTP。vWFCP基因定位于9q34(C9ORF8),全长37kb,有29个外显子,编码1427个氨基酸残基的蛋白。该蛋白为具有凝血酶敏感蛋白1基序的裂解素和金属蛋白酶家族新成员(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospodin type 1 motif,ADAMTS),因而被命名为ADAMTS13。与ADAM家族不同的是ADAMTS羧基端有一个或多个TSP1结构域,该结构域可调节细胞外基质相互作用。此外,ADAMTS缺乏EGF重复序列、跨膜区和胞质尾等在ADAM蛋白酶中常见的结构。

近年来研究表明vWFCP与纤维蛋白、纤维蛋白原和血小板凝血酶敏感蛋白的TSP1结构相似,而后者TSP1结构可与细胞表面及细胞外基质的几种糖蛋白或蛋白糖苷结合,执行相应的生物功能。vWFCP前导肽末端为RQRR序列,vWFCP前体在细胞外切割与激活亦可被调节,反映了一种多水平的生物调控机制。

ADAMTS13突变与TTP的关系

Levy等通过对4个先天性TTP家族的调查发现,在全部7个患病个体血浆中vWFCP为正常人的2%~7%(0. 02 ~0. 07U/ml),并且其vWFCP抑制性抗体均成阴性。而他们的父亲或母亲的vWFCP水平为0. 51~0. 68U/ml,表明具有杂合子携带特征。分析患者基因组DNA证实在ADAMTS13基因发现了12种突变,涉及所研究的15个等位基因中的14个。这些突变包括插入、缺失、置换和剪切等,其后果是导致vWFCP结构和功能改变。例如,催化结构域的H96D和第一个TSP1结构域的R398H会造成所有ADAMTS成员最保守的氨基酸残基发生改变,导致其活性的明显改变。此外,剪切突变或移码突变常以反式形式出现并伴随另一个等位基因的误义突变。最近几项研究也发现了在某些先天性TTP患者还存在着其他位点的ADAMTS13基因突变。这些事实说明ADAMTS13基因完全缺乏将是致死性的,这与观察到的家族性TTP患者仍有低水平的vWFCP活性的现象是一致的。

上述发现证实了大多数甚至全部家族性TTP发病的基本分子机制是ADAMTS13的基因缺陷。尽管症状性贫血和血小板减少通常出现在出生时,但Levy所研究的患者中有2例患者直到4岁和8岁才出现第一次TTP发作。而这两个患者的同胞在新生儿期即出现了TTP发作,这种在同一家族中发病年龄的高度不一致,提示可能有其他基因和(或)环境的变更因素参与,似乎也可以解释某些成年发病的散发型TTP亚型可能与ADAMTS13突变有关,此突变的遗传方式可能是隐性的。尽管以前的研究已经证实在大多数成人患者存在vWFCP自身抗体,提示了一种自身免疫性病因的存在。虽然尚未发现任何明确的临床证据,但家族性TTP携带者或任何一种ADAMTS13突变的杂合子血栓形成的易感性或易于形成一种或几种获得性TTP的机会可能增加。

上述实验证实vWFCP(ADAMTS13)在TTP发病中起病因学作用,而其活性低只是表现,本质的因素是其质、量或抗体存在。ADAMTS13缺陷,活性降低,形成过多的超大vWF多聚体,可触发病理性血小板聚集,导致TTP;同样,vWF降解减少亦可看做是ADAMTS13活性降低的结果。ADAMTS13也可能在血栓止血或维持血管壁完整性方面有重要作用,从而在多方面影响TTP发病。

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