血栓性血小板减少性紫癜

血栓性血小板减少性紫癜(TTP)于1924年由Moschowitz首先报道,故亦称莫斯考伊茨综合征(Moschowitz syndrome)。1966年被确认为一种综合征,是微血管内透明血栓形成产生的血小板减少性紫癜、微血管病性溶血性贫血、神经系统病变、肾功能不良及衰竭和发热的五联征。1989年后发现溶血尿毒症综合征(hemolytic uremia syndrome,HUS)与TTP都属于血栓性微血管病,两者在临床上有许多相似之处,有人将两者称为TTP-HUS综合征。

病因及发病机制

TTP分原发性和继发性两类,原发性者病因未明,占本病90%。继发性者常与感染有关,如柯萨奇病毒B、HIV、人微小病毒、流感病毒、单纯疱疹病毒、支原体、立克次体;其他有药物如青霉素、磺胺类、氯喹、苯妥英、阿司匹林、普鲁卡因胺、碘剂、雌激素、孕酮、口服避孕药、丝裂霉素、环孢素A、疫苗注射等;自体免疫性疾病有系统性红斑狼疮、类风湿、多动脉炎、干燥综合征等;中毒如一氧化碳、蜂毒、漆树、染料等;妊娠;恶性肿瘤和胰腺炎等。

患者血浆中有两种血小板凝集蛋白(platel agglutinating protein PAA),其中PAAp53可与血小板结合,导致血小板发生凝集反应;血浆中有异常超大的血管性血友病因子多聚体(vWF multimer)。它是血小板黏附和聚集的关键配基,最初从内皮细胞贮藏颗粒释放时,vWF多聚体大多为超大型(ultra large,UL),ULvWF可被金属蛋白酶ADAMTS-13迅速裂解为较小型,为无活性型,锌金属蛋白酶家族位于染色体9长臂,因遗传或自身免疫机制,ADAMTS-13严重缺乏,致ULvWF蓄积,ULvWF与血小板糖蛋白I(GPI)结合,使GPⅡb/Ⅲa复合物改变其构象,暴露纤维蛋白原结合位点,引起更多的血小板发生黏附,聚集及释放反应;经Calpain(血小板依赖钙离子的半胱氨酸蛋白酶)蛋白水解后的vWF,可在生理浓度或低浓度Ca2+情况下与GPⅡb/Ⅲa结合,患者血管内皮细胞发生肿胀和损伤,使内皮下胶原和基膜暴露,易使血小板黏附、聚集和释放;因内皮细胞损伤,多种生物活性物质的合成和释放发生障碍,如前列环素(PGI2)合成减少,有利于血小板发生聚集,代谢产物6-酮PGF1a减少,纤溶酶原活化物抑制物增加,组织纤溶酶原活化物减少,使纤溶活性显著减弱,松弛因子和氮氧化物产生障碍。上述诸因素,均有利于血栓形成。

临床症状

TTP发病前可有前驱症状,如乏力、胃肠道不适和发热等,大多起病较急或呈暴发型,进展迅速,典型的临床表现有五大类症状。

由于微血管内血栓形成,消耗大量血小板,产生血小板减少性紫癜,皮肤黏膜出现淤点、淤斑,多发性溢血、血性大疱和出血性坏坏疽、鼻出血、齿龈出血、咯血、视网膜出血、月经过多、血尿、黑便、严重者可发生颅内出血。

血流中红细胞经过弥散性微血管内血栓部位,受到机械性损伤而被破坏,导致微血管病性溶血,产生贫血、黄疸和血红蛋白尿。

90%的患者有多种神经精神症状,常见有头痛、头晕、感觉异常、耳聋、定向力障碍、视力障碍、肢体麻木、痉挛、惊厥、精神错乱、轻瘫、偏瘫、瘫痪、谵妄、失语、嗜睡、昏迷、抽搐等,症状可突然发生,历时数小时而恢复,常反复发生,变化不定。

肾毛细血管及肾小动脉因血栓闭塞及肾小球肾炎而致肾损伤,也可出现氮质血症和急性肾衰竭。

因体温调节中枢受累、继发感染、组织坏死、溶血产物或内源性致热原释放等,患者一般有中等度发热,亦可有高热。

其他还可有恶心呕吐、腹痛腹泻、肝脾大、胸膜炎、关节痛和Raynaud现象等。

急性起病者发作达数月,慢性者可持续数年之久,少数患者可呈反复发作和缓解交替出现。

实验室检查:常有血红蛋白降低,血小板可低于8×109/L,血细胞数可增多,外周血涂片见大量异形红细胞、破碎红细胞、红细胞碎片、幼粒红细胞、巨大血小板。网织红细胞增加。骨髓红细胞增生明显活跃,巨核细胞数正常或增多,幼稚巨核细胞数增多。血清胆红素及间接胆红素增加,乳酸脱氢酶升高。蛋白尿,管型尿,镜下血尿。肾功能减退。

本病凶险,如不及时治疗,可因重要脏器出血、中枢神经病变及肾衰竭等致死,死亡率高达80%~90%。

组织病理

皮肤、皮下组织、骨髓及全身各器官的细血管和小动脉管腔内有透明血栓,主要由血小板和纤维蛋白构成,并含红细胞、vWF、补体和免疫球蛋白。血管内皮细胞肿胀,胞质内含纤维。大脑皮质和脑干出现多发性小梗死灶。

诊断及鉴别

根据血小板减少引起的出血症状、溶血性贫血、发热、中枢神经受累和肾损害,结合实验室检查,组织病理有小血管内血栓形成来诊断。临床应与弥漫性血管内凝血、转移性癌栓、阵发性睡眠性血红蛋白尿、有神经症状的SLE等鉴别。

预防及治疔

继发性者应着重去除病因,病情严重者应及时给予血浆置换(有条件者可用自动血细胞分离单采机)来去除致病因子,显著改善预后。其他有用阿司匹林、双嘧达莫、葡聚糖、静脉滴注前列环素,24小时内血小板数即可增加。亦可应用糖皮质激素、长春新碱、环孢素A、大剂量丙种球蛋白、输冷冻血浆。严重出血时可考虑输血小板悬液,但应防止加重微血栓形成。肾衰竭时可做血液透析。

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