肝素诱导的血小板减少性紫癜

肝素相关的血小板减少性紫癜(HIT)由Gollub 和Ulin于1962年首先报道。George等综合1976~1989年文献报道的前瞻性研究发现在2169例使用肝素的患者有113例发生了HIT,发生率约5%。骨科手术患者接受肝素治疗后HIT的发生率可达5%,而内科患者接受肝素治疗后HIT的发生率仅约0. 5%。20%~50%的接受心脏手术的患者可以产生HIT抗体,但其中仅约2%的患者会发生血小板减少和(或)血栓。各种肝素制剂均可导致血小板减少,如普通肝素、低分子量肝素及类肝素制剂等,其中牛型肝素制剂发生率高于猪型,肝素的用药量、给药方式与血小板减少的严重程度无关,但用药量少,皮下注射,其发生率相对较低。接受普通肝素治疗的患者中HIT的发生率明显高于接受低分子肝素治疗的患者。

HIT分为两型:Ⅰ型,血小板中度减少,发生于应用肝素的头两天,随后即使继续使用肝素,血小板可自行恢复正常。Ⅱ型,血小板严重减少,常伴有血栓形成,发生于应用肝素的5~14天。此外,还有所谓迟发性HIT,这类患者血小板减少和(或)血栓发生于停止肝素治疗之后。

发病机制

肝素可直接作用于血小板。肝素与血小板上某一可饱和位点结合的表观分布常数与用药时血浆中水平相同(0. 1~0. 2U/ml)。其高分子组分与血小板结合的亲和力高,可能与其总的负电荷增高有关。高分子组分更易导致血小板聚集,并能促进生理性诱聚剂诱导的血小板聚集与分泌,因而血小板数明显降低。

上述研究提示在肝素治疗时产生抗肝素抗体可能是一种普遍现象。已有研究表明抗肝素抗体可导致血小板严重减少。肝素的作用可能是改变血小板表面,促进抗体与血小板抗原结合以及抗原抗体复合物与血小板的Fc受体结合。

此外,肝素与血小板因子4(PF4)结合后分泌并与血小板表面结合,可能作为抗体的另一个作用位点。HAT患者的IgG还可与内皮细胞结合。这可能与DIC和血栓并发症的发生有关。HAT患者血小板表面IgFcRⅡ受体(CD3)的浓度明显增高,提示这类患者易发生肝素-抗肝素抗体复合物所致血小板减少和血栓形成。

临床表现

Ⅰ型HIT是在肝素治疗的最初几天发生的无症状性轻度血小板减少,在继续用药的情况下,血小板数可以恢复正常。

Ⅱ型HIT病情危重,一般发生在首次用药后5~14天,血小板进行性减少,一般比基线水平降低至少40%~50%,但很少低于10×109/L。这类患者有时可以被骨科或者心肺手术相关的血小板减少掩盖,这种情况下,患者往往在手术后1~4天出现血小板减少,手术后第6天前血小板升高,然后再次发生血小板减少。患者少有出血表现,却发生动、静脉血栓,表现为肢体末端肿胀或局部缺血、呼吸困难、心肌梗死、心脏停搏、皮肤坏死、腹痛等,有时发生双侧肾上腺血栓而出血坏死致严重的低血压发生。

实验室检查

检测肝素依赖性抗体的常用方法是将患者血清及肝素与正常血小板一起孵育,然后检测血小板的聚集和分泌反应。对于实验结果的解释往往比较困难。最近,检测方法有所改进,如用14C-五羟色胺释放法等。目前,肝素依赖性抗体检测主要用于实验研究,尚不能广泛用于临床实践。现有检测方法的敏感性和特异性比较见下表。

HIT检测方法的敏感性和特异性比较

HIT检测方法的敏感性和特异性比较

诊断

本病的诊断比较困难,尤其是有多种可能解释患者血小板减少时。若无其他病因,接受肝素治疗5~14天的患者连续2天血小板计数低于100×109/ L,应考虑为HIT。对于疑难病例,可在停用6~12小时后再计数血小板,若血小板数开始上升,且有肝素依赖性抗体,则诊断可以成立。

治疗及预后

经常计数血小板是最重要的预防措施。随着肝素治疗疗程缩短以及低分子量肝素的应用,HIT的发生率可能下降。若血小板数大于50×109/L,停用肝素应慎重。因为部分患者血小板可自行恢复正常,且停用肝素后可使血栓症状加重或复发。若血小板数小于50×109/L,应立即停用肝素,因为这极有可能系肝素诱发DIC所致。停用肝素后数天之内血小板数即可恢复正常,且常常在停用肝素几小时后血小板即开始升高。Ⅰ型HIT患者不需治疗,Ⅱ型HIT患者除上述治疗外,应积极抗血栓,可用低分子量肝素和类肝素药物(但应注意可能与肝素有交叉反应),及维生素K拮抗剂或溶纤维蛋白药蛇毒蛋白酶治疗。Ⅱ型HIT死亡率30%,20%的患者需截肢。

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