中毒性紫癜(药物性紫癜)

中毒性紫癜系指一些物质(毒物和药物)进入体内产生以紫癜为主要症状的中毒表现,由于大多为药物所致,故亦称药物性紫癜(drug purpura)。

病因及发病机制

一些化学物质和许多药物除能引起过敏性紫癜外,还能损伤血管壁,引起血小板减少、血小板功能障碍和凝血缺陷而产生紫癜。

药物性血管炎

体内形成一种抗药物与血管内皮细胞复合物的抗体,引起毛细血管损伤或血栓形成性微血管病变而发生紫癜,这些药物为碘化物、奎宁、普鲁卡因、青霉素、氢氯噻嗪、非那西丁、阿司匹林、氨基比林、水合氯醛、磺胺、卞溴脲、双香豆素类抗凝药、氯霉素、氯丙嗪、己烯雌酚、金盐、异烟肼、对氨水杨酸、苯巴比妥、奎尼丁、利血平、硫脲、甲苯磺丁脲、硝酸甘油、卡马西平、甲丙氯酯、格列吡嗪、对乙酰氨基酚、氨基苯乙哌啶酮、劳拉西泮、灰黄霉素、环孢素、丝裂霉素、干扰素、氨苄青霉素、非甾体抗炎药和蛇毒等。

药物性血小板减少

是中毒性紫癜常见原因,根据引起血小板减少的机制不同,大致又分为两类:

一、药物抑制性血小板减少 可抑制血小板生成的药物有两类

引起骨髓再生低下或障碍的药物:此类化学物质或药物抑制造血干细胞,骨髓呈弥漫性再生低下,伴全血细胞减少,仅少数只表现为血小板减少,它们是苯、二甲苯、无机砷、烷化剂(有氮芥、环磷酰胺、苯丙酸氮芥、甲氧基溶肉瘤素等)、抗代谢药(有阿糖胞苷、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、6-巯鸟嘌呤)、抗生素类抗癌药(有柔红霉素、多柔比星)、青霉素、链霉素、氯霉素、磺胺类药、三甲双酮、苯妥英、他巴唑、丙硫氧嘧啶、异烟肼、美沙酮、阿的平、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、保泰松、吲哚美辛、地西泮、氯氮卓、氯丙嗪、氯苯那敏、乙酰唑胺、金制剂、化学染发剂等。

选择性抑制巨核细胞生成血小板的药物:氯噻嗪类药、雌激素、乙醇、甲苯磺丁脲、瑞斯托霉素、红霉素、青霉素、磺胺嘧啶、氯磺丙脲、吲哚美辛、氨基比林、阿司匹林、可待因、秋水仙碱、苯巴比妥、异戊巴比妥、利血平、肼屈嗪、苯丙胺、乙酰唑胺、洋地黄。

二、药物免疫性血小板减少 这类药物结合在血小板表面,并与IgG类抗体形成免疫复合物,并有补体介导破坏血小板,或易遭单核巨噬细胞系统破坏而致病。这些药物有安替匹林、阿司匹林、保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、非那西丁、乙酰氨基酚、头孢菌素、新生霉素、青霉素、链霉素、氯霉素、四环素、红霉素、PAS、利福平、异烟肼、磺胺类药、奎宁、奎尼丁、司眠脲、巴比妥类、苯妥英、甲丙氨酯、氯丙嗪、利舍平、氯苯那敏、可待因、哌替啶、三氮嗪,乙酰唑胺、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、氯苯甲噻嗪、铋剂、氯喹、氢氯噻嗪、螺旋内酯、洋地黄毒苷、地高辛、金盐、汞利尿剂、硝酸甘油、甲基多巴、丙巯氧嘧啶、右苯异丙胺、麦角、三碘苯酸、碘化钾、吡嗪酰胺、肝素、西咪替丁。

药物干扰血小板功能

影响前列腺素合成的药物 它使血小板环氧化酶发生不可逆的乙酰化作用,血小板聚集和分泌的第二相受到抑制,这类药物有阿司匹林、糖皮质激素、吲哚美辛、保泰松、布洛芬、萘普生、磺吡酮、尼他尼酸和维生素E。

腺苷酸环化酶活化剂和磷酸二酯酶抑制物这类药物中前者使ATP转化为cAMP增加,后者使cAMP降解为gAMP减少,cAMP升高,可抑制血小板对各种诱导剂的反应,属于前一类物质有前列腺素类物质(PGI2、PGE、PGD2)、异丙肾上腺素、腺苷等,后一类有双嘧达莫、咖啡因、茶碱、氨茶碱、罂粟碱等。

影响血小板膜功能和稳定性的药物 此类药物通过抑制或影响血小板黏附、聚集和分泌功能,可致出血。影响血小板膜功能的药有大剂量青霉素、头孢菌素类、苄胺唑啉、呋塞米和右旋糖酐。影响血小板膜稳定的药物有普鲁卡因、利多卡因、苯海拉明、异丙嗪、丙米嗪、阿米替林。

其他 乙醇可能通过对血小板花生四烯酸代谢的影响或改变膜稳定性,改变储存池、核苷酸或cAMP浓度而影响血小板功能;肝素影响血小板功能的机制尚不明确;维拉帕米和硝苯地平主要影响钙通道。

干扰凝血因子的药物

香豆素类衍生物通过抑制羧化酶的活性,而拮抗维生素K的作用,使依赖维生素K的凝血因子Ⅶ、Ⅸ、X、Ⅱ、蛋白C和蛋白S缺乏生物活性,导致凝血酶原时间延长,若超过正常值2倍,则有出血危险;使用链霉素和异烟肼,分别出现因子Ⅴ和因子Ⅷ抑制物;普鲁卡因酰胺、肼屈嗪、氯丙嗪可产生狼疮抗凝物质,此物质能延长因子Ⅸ和因子Ⅷ之间的反应,干扰因子Ⅹα和因子Ⅴ相互作用,抑制凝血酶原的激活;抗癌药可使肝素样物质增多;链激酶、尿激酶等可导致纤溶亢进而致出血。

以上不难看出,有一些药可通过不同机制而致病,如青霉素既可使血管内皮受损。亦可致骨髓再生障碍或低下,免疫性血小板减少,以及影响血小板膜的功能而致病。

临床症状

药物性血管性紫癜仅表现为四肢皮肤淤点和淤斑,不伴有其他出血症状,除束臂试验阳性外,血小板计数和止血功能检查正常,停药后紫癜很快消失。卞溴脲所产生的临床症状,类似瘙痒性紫癜和进行性色素性紫癜性皮病。

抑制骨髓造血功能的抗癌药所产生的症状,常于用药后突然出现,有严重的血小板减少,并伴粒细胞缺乏。对巨核细胞有直接毒性作用的噻嗪类药,致血小板减少的发作时间缓慢,病情亦轻。临床曾见到孕妇服用噻嗪药,导致新生儿血小板减少而出血,而母亲血小板不一定减少。药物免疫性血小板减少,有一定潜伏期,严重时出现发热、寒战、嗜睡、瘙痒、全身皮肤发红等前驱症状,临床症状随血小板减少程度而异。本病多突然发作,皮肤出现淤点、淤斑,黏膜出血,如鼻出血、牙龈出血、口腔血疱,甚至泌尿道和消化道出血,急性期有可能出现致死性颅内出血及肺出血,如能及时停药,症状在数天之内即可好转,血小板计数在1~2周内恢复,亦可持续3~4周,一些药物因排泄缓慢,可长达数月之久。

影响血小板功能和干扰凝血因子药物所引起的紫癜,大多症状较轻,皮肤出现淤点、淤斑,黏膜出血,严重者亦可有内脏出血,外伤和手术后出血不止。

实验室检查:束臂试验阳性,血小板计数减少,药物抗体、凝血因子缺乏和抗凝物质阳性。

诊断及鉴别

患者有用药史,并能排除其他原因的紫癜而确诊,与其他性质的紫癜鉴别,见相关章节。

预防及治疗

停用致病药物和化学物质。加强药物排泄,避免外伤和手术,以免引发严重出血。药物性免疫性血小板减少有明显出血时,用糖皮质激素治疗,可改善毛细血管的完整性,疗程一般需2~3周;骨髓抑制时,可用丙酸睾酮和司坦唑醇治疗;出血极为严重,危及生命时,可输血小板悬液、新鲜血或血浆交换。有报道脾切除术、使用环磷酰胺治疗药物性免疫性血小板减少有效。

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