恶液质引起的凝血异常

病例与思考

患者,男性,54岁,因腹痛、腹胀半年,加重伴乏力10天入院。既往:吸烟史10余年,已戒烟10年,糖尿病病史8年,血糖控制不良。患者半年前开始出现乏力、食欲减退,偶有腹胀,伴有轻度腹痛,无恶心、呕吐,无呕血及黑便,自服“奥美拉唑”后症状略缓解,未予以特殊诊治。上述症状逐渐加重,进食量逐渐减少,体重进行性下降。10天前出现乏力、头晕,食欲减退,不能进行日常活动,近3天卧床,未进食。半年前体重70kg,现体重56kg。查体:面色晦暗,极度消瘦,神志淡漠,皮肤巩膜轻度黄染,中上腹压痛阳性,腹部略膨隆,移动性浊音阳性。双下肢轻度可凹陷性水肿,压痛阳性,Homans征阳性,余未见明显阳性体征。患者身高175cm。辅助检查:血常规示:WBC 12.2×109/ L,NE#2.1×109/L,Hb99g/L,PLT 82×109/L。肝功:AST 80U/L,ALT 120U/L,TBIL 128µmol/L,DBIL 76µmol/L,IBIB 50µmol/L,白蛋白 28g/L,胆碱酯酶 3820U/L。凝血常规:PT 19s,APTT 36s,FBG 1.2g/L。D二聚体:6520µg/L,FDP降解产物:60µg/L。全腹三期增强CT提示:胃窦部占位性病变,考虑浸润溃疡型胃癌,病变累及幽门,肝脏多发转移,腹腔多发转移,大量腹腔积液。肿瘤标志物提示CA199>1000U/ml,CA724为52.93U/ml,非小细胞抗原CYFRA21-1为41mg/ml。胃镜检查诊断提示胃溃疡型肿物,病理提示印戒细胞癌。骨髓涂片提示骨髓转移癌。双下肢血管彩超提示:双下肢股静脉、腘静脉多发血栓形成,腓浅静脉多发微血栓形成(急性期)。颅脑血管彩超:多发微小血栓形成。肺部CT:双肺多发粟粒样结节。

  1. 根据 2011 年恶液质国际专家共识,患者是否符合恶液质诊断标准?
  2. 该患者发生血栓的高危因素有哪些?
  3. 针对患者的高凝状态及全身多发血栓,应如何预防及治疗?

恶液质与凝血异常的关系概述

恶性肿瘤的发病率逐年增高,已成为威胁人类健康的头号杀手。约80%以上恶性肿瘤终末期发生恶液质,往往是肿瘤患者死亡的主要原因之一。肿瘤恶液质主要是由肿瘤的一些产物及机体释放的细胞因子引起的以全身代谢紊乱为特征的一种继发性反应的临床综合征,主要表现为食欲减退、体质量下降、全身衰竭以及糖类、脂肪和蛋白质代谢异常。随着肿瘤学研究的进展,恶性肿瘤与凝血功能异常的问题亦日受重视。目前认为,90%以上的恶性肿瘤患者存在各种止凝血系统相关指标异常,大约20%的恶性肿瘤患者伴有血栓形成,为恶性肿瘤常见的并发症,与恶性肿瘤的高发病率及高死亡率密切相关。早在1865年法国学者Trousseau就阐述了这一关系,他发现恶性肿瘤患者体内存在高凝状态,易合并血栓性疾病。恶性肿瘤发生的血栓可以是游走的,可累及浅静脉、深静脉,以及一些少见的部位(如上臂和胸部)。在一些肿瘤患者,静脉血栓可以是首发症状,在患者还无任何其他症状时出现,直到数月甚至数年才发现肿瘤。此外,部分肿瘤患者凝血异常表现为出血,常常为顽固性的,通常是由于弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)所致,若促凝物质缓慢释放,则仅出现慢性DIC;若短时间内大量肿瘤细胞迁徙或释放入血,则可能引起急性DIC,出现皮肤黏膜紫癜或大块瘀斑、静脉穿刺处持续性渗血、胃肠道出血等表现。而在肿瘤终末期发生恶液质时,由于体内代谢异常、宿主免疫系统产生致炎细胞因子和体循环中肿瘤产生的分解代谢因子等导致的诸如上述的凝血功能紊乱的问题也就更为显著了。

流行病学

所有的静脉血栓栓塞性疾病的患者中,肿瘤患者占20%~25%,血栓形成是所有恶性肿瘤患者在院的第二位死亡原因,是肿瘤患者术后30天内死亡的首位原因。肿瘤患者与非肿瘤患者相比,合并血栓的发生率增加4~6倍(图6-6-1),血栓复发率升高3倍。不同类型肿瘤,血栓发生的相对危险度不同,其中以产生黏液的胰腺癌(尤其是胰体和胰尾部)伴发血栓栓塞的概率最高,其次是胃癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、膀胱癌等(图6-6-2)。已经发生转移或进展期肿瘤患者发生血栓的危险较未转移的患者静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)的发病风险增加3-14倍。肿瘤患者留置中央导管在腋下和锁骨下静脉,血栓形成的危险增加。肿瘤患者进行手术时,其术后血栓形成比经历同样手术的非肿瘤患者约高2倍。

血栓形成的危险因素

2013年ASCO指出:以下许多因素为肿瘤患者的血栓形成最为常见的危险因素(表6-6-1):此外,吸烟、肥胖、体力活动水平等因素为可调节因素。

肿瘤与非肿瘤患者血栓的发生率

图6-6-1 肿瘤与非肿瘤患者血栓的发生率

不同肿瘤类型VTE的发生率

图6-6-2 不同肿瘤类型VTE的发生率

表6-6-1 肿瘤相关性血栓形成的危险因素

肿瘤相关性血栓形成的危险因素

血栓形成的主要机制

肿瘤患者易并发血栓,当伴发恶液质时,血栓形成的风险成倍增加。肿瘤患者血栓形成的机制十分复杂,一般因素如蛋白代谢异常、急性应激反应、坏死组织、血流动力学的改变(如肿瘤压迫、长期卧床)都会促使凝血反应的激活,但主要因素是由于肿瘤细胞具有特殊的促凝活性,包括肿瘤细胞产生和释放的促凝物质,肿瘤细胞抗凝及纤溶活性的改变,肿瘤细胞直接与内皮细胞、血小板和单核-巨噬细胞系统的相互作用等导致了机体高凝状态及血栓形成,后者可进一步促进肿瘤生长和转移。其机制主要包括以下几方面(图6-6-3)。

1. 肿瘤细胞本身多高表达组织因子,且可分泌促凝物质入血,可直接启动凝血机制,而且能够直接激活血小板,释放促凝物质。

2. 肿瘤的代谢产物和坏死组织可大量入血从而激活凝血系统,造成血液高凝状态。

3. 肿瘤的恶性增殖和局部浸润,癌肿或癌栓压迫血管腔,导致血流淤滞、高凝状态。

肿瘤患者血栓形成的主要机制

图6-6-3 肿瘤患者血栓形成的主要机制

4. 恶性肿瘤患者常伴有抗凝活性的降低,例如抗纤维蛋白酶(antithrombin,AT)、蛋白质C (protein C,PC)和蛋白质S(Protein S,PS)的血浆水平降低;肿瘤细胞表达的纤溶酶原激活物抑制物、纤溶酶抑制物的增高,使纤溶功能受到抑制,导致体内高凝状态。

5. 肿瘤细胞能够分泌大量不同的炎症细胞因子,如肿瘤坏死因子和白介素-1等,能够上调血管内皮细胞组织因子的表达,下调血栓调节蛋白的表达,并抑制蛋白质C系统的激活。

6. 治疗相关性高凝状态。肿瘤的治疗包括中心静脉置管、手术、化疗、放疗等对血管内皮细胞的损伤,并造成局部组织的炎症和坏死,大量组织因子及凝血物质释放入血而导致机体高凝状态。

7. 恶性肿瘤患者常存在凝血酶原酶的高表达,可能与肿瘤高凝状态的形成及肿瘤的进展有关。研究表明其具有丝氨酸蛋白酶活性,能直接裂解凝血酶原成为凝血酶,促进高凝状态的形成。

8. 晚期肿瘤患者常伴发恶液质,活动减少甚至长期卧床,存在血流变学异常和微循环障碍等,表现为血液黏度增加、血流缓慢或不畅、红细胞及血小板聚集等病理变化,不仅导致局部组织缺血缺氧,造成炎症介质的释放,而且还促使凝血因子沉积和黏附于血管壁导致凝血系统的激活。

9. 晚期肿瘤患者常伴发恶液质,机体营养不良、免疫力低下,易并发感染,感染使白细胞增多,单核细胞和巨噬细胞释放凝血酶,并通过血栓调节素(TM) /蛋白C途径抑制细胞表面的抗凝血活性,促进血栓形成。

血栓的临床表现

肿瘤患者血栓形成的临床表现多种多样,与其他原因的血栓不同,其他原因所致者一般影响下肢深静脉,且是孤立的,而肿瘤的静脉血栓可以是游走性、多发的,多累及浅、深静脉等血流缓慢的血管,以及一些少见部位如上臂和胸部,症状往往是不典型甚至隐匿的。下肢深静脉血栓时常表现为肢体不对称性肿胀、大腿或腓肠肌部位不适或疼痛、肢体局部皮肤温度升高、静脉走行部位压痛、浅静脉扩张等,如并发肺栓塞时可出现呼吸困难、胸痛、咯血、右心衰、休克,甚至猝死等表现。

血栓的诊断

肿瘤患者并发血栓的典型临床表现早期并不能显现,使得临床确诊较为困难。如患者为易发生血栓的肿瘤类型,或存在导致静脉血栓形成的高危因素,应高度注意血栓的发生。

检查方法

客观的检查方法包括超声扫描、磁共振、血管造影及侵入性血管造影术等方法。深静脉血栓(DVT)诊断的“金标准”是彩色多普勒超声,其他进一步的检查包括增强CT、MRI和血管造影。肺栓塞(PE)诊断的“金标准”是CT血管成像(CTA),其他进一步的检查包括V-Q 肺扫描以及肺血管造影。特殊部位的静脉血栓有时需要应用125I标记的纤维蛋白原等来确定血栓的位置。

实验室检查指标

1. 抗凝水平:抗凝血酶、蛋白C、蛋白S均降低,TFPI在肿瘤进展时可增加。

2. 纤溶活性:纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)增加,D-二聚体和FDP升高。

3. 血小板:血小板计数常减少,P选择素、血小板球蛋白和血小板第4因子均可增加。

血栓的预防及治疗

预防性抗凝

2013年NCCN指南推荐:所有肿瘤患者(怀疑肿瘤)在没有抗凝禁忌证的情况下,住院期间均需要进行预防性药物抗凝治疗±机械性抗凝治疗,某些高血栓风险的患者推荐术后或出院后延长预防性抗凝治疗时间。预防性抗凝治疗用药:①低分子量肝素:达肝素钠(dalteparin),5000U 每日一次皮下注射;依诺肝素(enoxaparin),40mg每日一次皮下注射;亭扎肝素(tinzaparin)4500U或75U/kg每日一次皮下注射。②磺达肝葵钠:2.5mg每日一次皮下注射。③普通肝素:5000U每8~12小时一次皮下注射。④阿司匹林:81~325mg(仅适用于门诊的低血栓风险的多发性骨髓瘤患者)。⑤华法林:调整INR至 2.0~3.0。

1. 外科患者的预防措施:所有恶性肿瘤进行手术的患者都要进行预防性抗凝治疗,应用肝素或低分子肝素预防两者无差异,预防性抗凝的疗程至术后7~10天,有高危因素患者延长至术后28天;延长预防时间能降低高危患者血栓发生率而不增加出血的危险。有以下因素之一,建议术后预防应用至少4周:盆腔、腹腔大手术;年龄≥60岁;VTE病史者;麻醉时间>2小时;卧床≥4天;进展期、晚期肿瘤;血栓源性化疗,如多发性骨髓瘤采用沙利度胺或雷那度胺联合大剂量地塞米松。

2. 中心静脉导管的血栓预防:最近研究发现有症状的导管相关的血栓发生率较低(0~4%),尚不能证明低剂量的低分子肝素和固定剂量的华法林对有症状的和无症状的血栓有效,常规的预防不能阻止导管相关的血栓形成。

3. 非卧床肿瘤患者化疗期间是否需要系统性抗凝治疗:对于非卧床的肿瘤患者在化疗期间,我们通常并不推荐常规预防治疗,而因为对于应用沙利度胺或者雷那度胺或地塞米松治疗的患者具有较高的血栓风险,因此可行预防血栓治疗。

治疗性抗凝

1. 急性期抗凝治疗:一旦确诊静脉血栓形成,建议立刻进行持续5~7天急性期抗凝治疗,可应用普通肝素、低分子肝素,无禁忌证的肿瘤患者可应用磺达肝葵钠抗凝治疗。①低分子量肝素:达肝素钠(dalteparin,200U/kg每日一次皮下注射)、依诺肝素(enoxaparin,1mg/kg 每12小时皮下注射)、亭扎肝素(tinzaparin,175U/kg每日一次皮下注射);②磺达肝葵钠(fondaparinux):5.0mg(<50kg)、7.5mg (50~100kg)、10mg(>100kg)每日一次皮下注射;③普通肝素:首剂负荷量80U/kg静脉注射,然后18U/(kg•h)静脉注射,然后根据APTT的监测结果调整剂量。

2. 慢性期抗凝治疗:肿瘤患者血栓的抗凝治疗时间较长,与急性期抗凝治疗的疗效密切相关。深静脉血栓形成慢性期抗凝治疗疗程至少3~6个月,肺栓塞至少6~12个月,若肿瘤活动性或进展,推荐持续应用抗凝药物,主要应用低分子肝素、华法林。低分子肝素续贯华法林或者持续应用低分子肝素;低分子肝素剂量为急性期的75%~100%;华法林(2.5~5mg/d起始量,之后调整剂量维持INR 2.0~3.0)。对于近端DVT或PE尤其是活动性或进展期肿瘤,LMWH(而不是华法林)持续应用6个月,有效预防VTE复发。

恶性肿瘤与出血

许多恶性肿瘤有出血或以出血为主要表现,但不同类型的肿瘤出血的原因及表现各不相同。

恶性肿瘤出血的主要病因

  1. 肿瘤组织浸润性生长,侵犯了肿瘤周围的毛细血管致使血管破裂出血。肿瘤组织由于生长过度,血供不足,营养不良,发生自身坏死溃破而出血。
  2. 放射治疗损伤了血管管壁,使血管壁纤维化,通透性增加,造成渗血和溢血。
  3. 放疗、化疗以后,骨髓造血功能受到抑制,血小板生成减少;或者放、化疗导致肝功能损害,在肝脏合成的凝血因子量减少,都可能导致出血。
  4. 恶性肿瘤患者的血液处于高凝状态,消耗大量的血小板和凝血因子,也会造成出血或加剧出血倾向。
  5. 肝脏肿瘤合并肝功能衰竭时,肝脏合成凝血因子减少而出血。
  6. 恶性肿瘤合并慢性肾衰竭,尿毒症时血小板的数量减低及功能障碍,影响血小板与血管壁的相互作用而导致出血。
  7. 肿瘤患者常存在高凝状态,肿瘤细胞释放促凝物质激活凝血系统发生急性、亚急性或慢性DIC而导致出血。
  8. 某些实体瘤或恶性血液病,如前列腺癌,可自发产生凝血因子Ⅷ的抗体而抑制其活性而导致出血,被称为获得性血友病A,较罕见。
  9. 恶性肿瘤患者常合并营养不良,甚至恶液质状态,各脏器功能减退,维生素C和维生素K摄入和吸收不良,导致血管脆性增加及维生素K依赖的凝血因子合成障碍而导致出血。

恶性肿瘤与DIC

恶性肿瘤晚期患者,尤其是伴发恶液质时,常有出血表现,通常是由于DIC所致。DIC是许多疾病发展过程中的病理表现,其中恶性肿瘤占24%~34%,且多发生于肿瘤晚期。临床常为慢性表现,可见于各种肿瘤,尤其以广泛转移及化疗后易诱发。若促凝物质缓慢释放,则仅出现慢性DIC;若短时间内大量肿瘤细胞迁徙或释放入血,则可能引起急性DIC,出现皮肤黏膜紫癜或大块瘀斑、静脉穿刺处持续性渗血、胃肠道出血等表现。

肿瘤患者发生DIC的病理机制主要为肿瘤患者的高凝状态,消耗大量凝血因子,同时因为肿瘤患者进食较少,蛋白质、维生素等摄入减少,影响凝血因子的合成。具体机制如下:肿瘤组织或细胞大量增殖后发生坏死,释放具有凝血活酶样的促凝物质;恶性肿瘤浸润正常组织器官,使之受挤压损伤致坏死,释放组织因子,激活外源性凝血系统;肿瘤细胞还可直接活化凝血系统,促进血栓形成,或通过与机体细胞相互作用而产生或表达促凝血因子。肿瘤患者发生DIC的病理机制还包括血管损伤,血流淤滞:肿瘤细胞可直接侵犯血管或通过分泌血管穿透性因子而损伤内皮细胞,肿瘤组织压迫血管可导致血流淤滞,诱发DIC形成;肿瘤细胞产生的促凝血因子使凝血因子和血小板的大量消耗,纤维蛋白沉淀而诱发DIC。肿瘤晚期患者由于肿瘤细胞的快速增殖、坏死及患者的行动障碍,长期卧床,可进一步加重高凝状态、血管损伤和血流淤滞;化疗药物亦可增加DIC的发生率,因为化疗药物可直接损伤血管内皮细胞,包括急性损伤,如博来霉素、长春新碱类;非急性损伤,如多柔比星等;还可降低生理性抗凝因子,如蛋白C和蛋白S及抗凝血酶Ⅲ水平。

恶性肿瘤出血的防治

根据不同肿瘤发生出血的不同原因而采取不同的预防及治疗措施。针对肿瘤并发DIC,要积极治疗肿瘤原发病,并积极改善患者的一般状况及营养状态,控制感染等诱发DIC的因素。对早期高凝状态DIC,适当抗凝治疗可能有效,但在DIC消耗性低凝期,患者出现严重的出血,治疗DIC的重点就应该放在补充凝血因子、对症治疗上,根据检测的结果予以输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀、机采血小板、凝血酶原复合物、纤维蛋白原等,少数极其严重的出血患者可以使用重组活化凝血因子Ⅶ。

此外,肿瘤患者伴发恶液质状态时,要注意预防和治疗维生素K缺乏导致的出血。恶性肿瘤的患者常出现食欲减退、进食差、导致机体营养不良,维生素K摄入不足,合并感染时静脉应用抗生素可导致肠道菌群失调,肠道细菌合成维生素K减少,胆道阻塞时维生素K吸收减少,上述各种原因均可导致维生素K缺乏,导致机体内维生素K依赖的凝血因子合成减少而导致出血时间和凝血时间延长。口服或经消化道补给时,必须与胆盐同时供给,严重肝病由于肝功能衰竭,肝脏合成功能下降使凝血因子合成减少,补给维生素K可能效果不佳。

小结

越来越多的证据表明,凝血功能紊乱在恶性肿瘤中有较高的发生率,而在肿瘤终末期大约80%以上发生恶液质,由于体内代谢异常、宿主免疫系统产生致炎细胞因子和体循环中肿瘤产生的分解代谢因子等均可能导致凝血功能紊乱,主要表现为高凝状态或血栓形成,也有部分肿瘤表现为出血、DIC。导致恶性肿瘤发生凝血异常的原因多种多样的,其中肿瘤患者伴发恶液质导致的代谢异常及营养不良因素占据了非常重要的地位,而这也是常常被人们忽视的一点。因此,当肿瘤患者存在凝血异常时,除了常规进行必要的抗凝、溶栓、止血,甚至手术等常规治疗外,我们必须努力纠正恶液质状态,根据不同肿瘤的特性及发生凝血异常的具体原因制订个体化的营养支持治疗的方案,以期达到更好的纠正凝血异常的目的,同时还可以抑制肿瘤细胞的生长和转移。对发恶液质的恶性肿瘤患者止凝血障碍发病机制和危险因素的进一步探讨有助于指导肿瘤临床治疗和对高危人群进行预防。

思考题答案

1. 患者为老年男性,以“腹痛、腹胀半年,加重伴乏力10天”为主诉,进食量极少。近3日卧床、未进食。查体:极度消瘦、面色晦暗,中上腹压痛阳性。结合其辅助检查,考虑为胃印戒细胞癌晚期,肝脏多发转移、腹腔多发转移,骨髓转移,DIC(不除外血栓性血小板减少性紫癜)。患者身高175cm,半年前体重70kg,现体重56kg,半年内体重下降20%。2011年,Fearon K 等专家发布的国际恶液质专家共识,提出的具体诊断标准为:无节食条件下,6月内体重下降>5%,或BMI<20(中国人<18.5)和任何程度的体重下降>2%,或四肢骨骼肌量指数符合肌肉减少症标准(男性<7.26kg/m2,女性<5.45kg/m2)及任何程度的体重下降>2%。符合第一条诊断标准,所以该患者为恶液质状态。

2. 患者存在以下诸多发生血栓的高危因素:①肿瘤相关:胃印戒细胞癌晚期(胃印戒细胞癌发生血栓的风险较高)、肿瘤晚期,已发生肝脏及腹腔多发转移、确诊初期(3个月内)。②宿主因素:高龄、长期吸烟史、糖尿病病史(未规律诊治)、低体能状态、近期活动量少,卧床。③生物标记物:患者WBC>11×109/L,Hb<100g/L。

3. 根据患者症状及辅助检查,患者为恶性肿瘤晚期,存在血栓形成的诸多高危因素,且已确诊存在双下肢静脉血栓形成(急性期),颅内多发微血栓形成,伴有DIC(不除外血栓性血小板减少性紫癜),但无活动性出血,血小板>50×109/L,建议进行持续5~7天急性期抗凝治疗,为防止或减少普通肝素可能导致的出血风险及肝素诱导的血小板减少的风险,建议可选用低分子肝素或磺达肝葵钠抗凝治疗:①低分子量肝素:依诺肝素(enoxaparin,1mg/kg 每12小时皮下注射);②磺达肝葵钠:7.5mg(体重50~100kg),每日一次皮下注射。注意监测血常规、凝血常规结果,如血小板进行性下降<25×109/L或处于DIC消耗性低凝期且合并出血表现时,暂停用抗凝治疗,暂应用机械性抗凝治疗,预防PE发生。如无上述表现时,慢性期抗凝治疗疗程至少3~6个月,若肿瘤活动性或进展,推荐持续应用抗凝药物。可应用低分子肝素续贯华法林或者持续应用低分子肝素;低分子肝素剂量为急性期的75%~100%;华法林(2.5~5mg/d起始量,之后调整剂量维持INR 2.0~3.0)。

(樊红琼 李薇)

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/14414.html

内容拓展

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学