PI3K/Akt信号通路的调控

PI3K-Akt信号通路受到多种因子的调节,参与PI3K-Akt信号通路的调节分子主要为负调节分子,如与张力蛋白同源的第10号染色体上丢失的磷酸酶基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,PTEN)、C末端调节蛋白(carboxylterminal modulatorprotein,CTMP)和PHLPP (PH domain leucine-rich repeat proteinphosphatase)等抑癌蛋白。PTEN又称MMAC1/TEP1,为第10号染色体同源丢失性磷酸酶-张力蛋白的抑癌基因,是多种细胞生长、分化和存活的抑制物。PTEN可拮抗PI3K/ Akt通路,催化PIP3去磷酸化生成PIP2,从而直接拮抗PI3K的活性,实现对PI3K/Akt通路的负调控。有研究报道CTMP可抑制Akt的活性,CTMP 能与Akt结合,并通过抑制Akt的磷酸化而阻断下游信号的传递,且CTMP 的过表达可以逆转 v-Akt转化细胞的表型。PHLPP 能够使Akt在Ser473位点去磷酸化,从而负调控Akt的活性。除此之外,蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A,PP2A)和 SHIP1 (SH2 inositol 5-phosphatase 1)等也参与对PI3K/Akt信号通路的负调控。

多数对PI3K 正性调节的研究主要针对Ⅰ型的上游活化过程,各种刺激可通过受体/非受体酪氨酸激酶来激活PI3K。活化的PI3K使PIP2磷酸化生成PIP3,后者与Akt的PH结构域结合,促使Akt从细胞质转位到细胞膜并发生构象改变,Ser473和Thr308位点磷酸化而被激活。活化的Akt可进一步激活其下游因子,如Bcl-2 家族、E2F、糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3,GSK3)和S6蛋白激酶等,从而调节细胞增殖、凋亡和血管生成等过程。

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