PI3K/Akt信号通路对细胞凋亡的调节

PI3K/Akt信号转导通路抗细胞凋亡作用可能与下面几种机制有关:①调节Bcl-2 家族成员的活性。Bcl-2 家族成员分为凋亡抑制蛋白和促凋亡蛋白两类,一类是Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-G、MCL-1 等抑制细胞凋亡蛋白;另一类是Bax、Bad、Bak、Bcl-B 等促进细胞凋亡蛋白。Bcl-2 家族同源二聚体和异源二聚体的形成及平衡是决定细胞生存或凋亡的关键。Akt的激活可以使Bad 的Ser136/Ser112 残基磷酸化,磷酸化的Bad与Bcl-2 或Bcl-xL 解聚,Bad 再与抗凋亡结合蛋白14-3-3结合,而游离的Bcl-2可发挥抗凋亡作用。有研究发现,当用特异的PI3K抑制剂wortmannin和LY294002处理后,Akt引起的Bad磷酸化受阻。同时,PI3K/Akt通路的激活,可以使Bax的Ser184 残基磷酸化而失活,从而抑制细胞凋亡。②抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶家族成员的活化。活化的Akt可直接催化磷酸化caspase-9的Ser196 和caspase-3,使其失活,抑制caspase导致的细胞凋亡。③抑制GSK3的活性。成熟细胞中GSK3 活化可引起细胞骨架蛋白B-catenin降解及细胞黏附抑制,加速细胞凋亡。Akt引起GSK3 失活后可能抑制细胞凋亡;同时,Akt活化后,加快糖酵解的速度,使ATP 的生成增加,抑制细胞凋亡。④抑制促凋亡基因的表达。活化的Akt能够磷酸化FKHR 蛋白,促进FKHR蛋白与抗凋亡结合蛋白14-3-3相结合而停留在细胞质内,抑制FKHR 进入细胞核诱导FasL的表达,从而抑制细胞凋亡。⑤活化转录因子NF-κB。Vandermoere等研究证明,Akt使NF-κB磷酸化后,活化的NF-κB进入细胞核后,促进细胞增殖,抑制细胞凋亡。同时NF-κB活化ATM/ATR、DNA-PK,促进细胞DNA 损伤的修复。⑥防止线粒体释放细胞色素C及凋亡因子。细胞受损时,由于线粒体膜的继发性破坏,线粒体释放细胞色素C和caspase,激活细胞凋亡通路。活化的Akt不仅能够抑制线粒体释放细胞色素C及凋亡因子,而且也能够磷酸化caspase-9的Ser196使其失活,阻断其促凋亡通路,从而抑制细胞凋亡。⑦抑制肿瘤细胞膜上TRAIL 受体的活性,从而抑制由凋亡受体家族介导的细胞凋亡。

总之,PI3K/Akt信号转导通路使细胞周期维持运行,是抑制细胞凋亡,促进细胞生长增殖的重要因素。恶性肿瘤中由于PI3K/Akt信号转导通路异常激活,刺激肿瘤细胞恶性增殖和血管形成,并能增强肿瘤细胞的侵袭转移能力。因此,PI3K/Akt信号转导通路已经成为一个重要的肿瘤治疗靶点,通过抑制PI3K/Akt信号转导通路,结合放化疗,多层次、多通路地抑制肿瘤生长,促进肿瘤细胞凋亡,将有可能成为治疗恶性肿瘤的新靶点。

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